author = { Hammann, Nils Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Institut für Pharmakologie und Toxikologie AND Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Medizinische Fakultät AND Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Hein, Lutz },

title = { Der Einfluss der de novo DNA-Methyltransferasen Dnmt3a und Dnmt3b in Kardiomyozyten auf kardiale Funktion und Remodeling },

publisher = {Universität},

keywords = { Herzmuskelzelle , Methyltransferasen , DNS-Methyltransferase , Epigenetik , Herzinsuffizienz , Kardiovaskuläre Krankheit , (local)doctoralThesis },

year = {2018},

abstract = {Abstract: Aktuelle Studien berichteten über veränderte DNA-Methylierung in insuffizienten menschlichen Herzen. Diese Ergebnisse lassen auf eine de novo DNA-Methylierung bei der Entwicklung einer chronischen Herzinsuffizienz schließen. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob der Kardiomyozyten-spezifische Verlust der de novo DNA-Methyltransferasen Dnmt3a und Dnmt3b die kardiale Funktion und das Remodeling nach chronischer, linksventrikulärer Druckbelastung verändert. Um Mäuse zu generieren, welche spezifisch in Kardiomyozyten Dnmt3a und Dnmt3b nicht exprimierten, wurden Mäuse mit homozygot gefloxten Dnmt3afl- und Dnmt3bfl- Allelen mit Mäusen gekreuzt, welche die Cre-Rekombinase unter Kontrolle des Promotors des atrialen Myosin-Leichtketten-Gens exprimierten. Die Effizienz der kombinierten Dnmt3a/3b-Deletion wurde sowohl auf DNA- als auch auf mRNAEbene überprüft. Anschließend wurden die Mäuse ohne („basal“) oder nach linksventrikulärer Druckbelastung mittels transversaler Aortenkonstriktion (TAC) auf den kardialen Phänotyp hin untersucht. Unter gleichen Bedingungen wurden Genomweite Transkriptionsprofile erstellt und die DNA-Methylierung von Promotoren unterschiedlich regulierter Gene mittels Pyrosequenzierung bestimmt. In den Kardiomyozyten der Doppelknockout-Mäuse (DKO) konnte die Abwesenheit der Dnmt3a- und Dnmt3b-Transkripte nachgewiesen werden. Die kardiale Phänotypisierung zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen DKO- und Kontrollmäusen, weder basal noch nach TAC. In der Transkriptomanalyse wurde eine Hochregulierung von 44 und eine Herunterregulierung von 9 Genen in den DKO-Mäusen nachgewiesen. Beim Vergleich der Genotypen nach TAC zeigten sich ähnliche Veränderungen mit substanzieller Überlappung der auch basal regulierten Gene. Promotoren einiger hochregulierter Gene waren in der DKO-Gruppe größtenteils unmethyliert verglichen mit der Kontrollgruppe. Die Abwesenheit einer kardialen Pathologie trotz Nachweis des molekularen Phänotyps lässt darauf schließen, dass die de novo DNA-Methylierung in Herzmuskelzellen keinen Einfluss auf adaptive Mechanismen nach chronischer Druckbelastung des Herzens hat},

address = { Freiburg },

url = { http://slubdd.de/katalog?TN_libero_mab2 }