The Libechov minipig as a transgenic animal model for preclinical research in Huntington’s disease –… - SLUB Dresden

Media type: E-Book; Thesis

Title: The Libechov minipig as a transgenic animal model for preclinical research in Huntington’s disease – Results of an observational study comparing motor, cognitive, behavioral and metabolic endpoints

Contributor: Schuldenzucker, Verena [VerfasserIn]; Radespiel, Ute [AkademischeR BetreuerIn]; Kemper, Nicole [AkademischeR BetreuerIn]; Reilmann, Ralf [AkademischeR BetreuerIn]

imprint: Hannover, 2018

Extent: 1 Online-Ressource (59 Seiten, 2.035 KB)

Language: English

Identifier:

Keywords: Huntington-Chorea > Tiermodell > Miniaturschwein

Origination:

University thesis: Dissertation, Tierärztliche Hochschule Hannover, 2018

Footnote: Zusammenfassungen in deutscher und englischer Sprache

Description: Die Huntington’sche Krankheit (Huntington disease, HD) ist eine autosomale, neurodegenerative, progressive Krankheit. Die genetische Lokalisation von HD befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 4 und manifestiert sich in einer erhöhten Anzahl an CAG Triplett-Wiederholungen (Polyglutaminerkrankung). Bis heute spricht man von einer normalen Triplett-Anzahl bis 35 Wiederholungen. Mit einer Anzahl von 36 oder mehr Tripletts wird man als (wahrscheinlich) betroffen klassifiziert und hat ein Risiko von 50%, das betroffene Gen an die Nachkommen zu vererben. Der Beginn der Krankheit (zwischen 35 und 44 Jahren) sowie das Fortschreiten und der Schweregrad der Symptome korrelieren mit der Anzahl der CAG Tripletts. Nach stetiger Zunahme des Schweregrades der Symptome, sterben die Patienten ca. 15-20 Jahre nach Ausbruch der Krankheit. Die Symptome der HD äußern sich in einem verminderten Gehirn-Volumen (prämanifest), besonders im Bereich des Striatums, kognitiven Defiziten, motorischen Störungen, psychischen Veränderungen und Kachexie. Es wurde bereits sehr viel Forschung im Bereich der HD getätigt, angefangen mit Toxin-Modellen (vor der Entschlüsselung des HD Gens) und gefolgt von vielen erfolgreichen Tiermodellen. Um eine geeignete Schnittstelle zwischen präklinischer Forschung und Patienten zu bilden, sind Großtiermodelle in der Forschung unumgänglich. Aus diesem Grund wurde vor über drei Jahren die Langzeit-Pilotstudie mit transgenen Minipigs der Huntington’schen Krankheit (tgHD=14) sowie Wildtyp-Kontrollen (wt=18) gestartet. Das Ziel der Studie war es, zu untersuchen, ob Schweine generell dazu fähig sind, an einer neu etablierten Testbatterie über mehrere Jahre hinweg zuverlässig teilzunehmen und ob diese Testbatterie dabei helfen kann, einen Phänotyp in den transgenen Minipigs zu detektieren. Die Umsetzung der Testbatterie basiert auf der Unified Huntington’s Disease Rating Scale (UHDRS) für humane Patienten. Sie besteht aus einem motorischen (Zungen- und Hürden-Test), einem kognitiven (Farb-Diskriminierungs-Test) sowie einem verhaltensorientierten (Dominanz-Test) Teil. Als Hauptparameter wurde die Zeit [s] gemessen, die die Schweine benötigen, um die einzelnen Abschnitte der jeweiligen Tests durchzuführen. Des Weiteren wurde die Anzahl der gefressenen Cornflakes (Zungen-Test) sowie die Anzahl der Versuche eine falsche Box im Diskriminierungs-Test zu öffnen notiert und ausgewertet. Ein weiterer, neu entwickelter Test zur Erfassung eines Biomarkers (Cortisol) war der Stress-Test. Hierbei wurde der Anstieg des Stresshormons Cortisol nach einem spezifischen Stressor (Klauenpflege) ausgewertet. Alle Parameter wurden mit RStudio analysiert und auf Unterschiede zwischen den Genotypen untersucht. Die hier präsentierte Studie zeigt, dass die Arbeit mit Minipigs praktikabel ist und dass die Tiere ohne Ausnahme an allen Tests teilgenommen haben. Die Schweine benötigen keine lange Akklimatisierung-Phase und sogar der spontan neu entwickelte Cortisol Stress-Test konnte schnell und einfach umgesetzt und durchgeführt werden. Dies öffnet die Tür für weitere Untersuchungen sowie die Fortführung der Testbatterie. Ein weiterer erwähnenswerter Punkt ist zudem die Etablierung einer funktionierenden Testbatterie für Großtiermodelle, welche eine kontinuierliche und zuverlässige Arbeit mit den Tieren zulässt. Neben dem Ziel der Phänotypisierung wurden einige weitere interessante Ergebnisse erzielt. Zum einen wurde ein Lerneffekt im kognitiven Bereich entdeckt, zum anderen konnte der typische Cortisol-Anstieg nach einem Stressor in den Minipigs bestätigt werden. Im Großen und Ganzen ist es denkbar, dass all diese neu gewonnenen Erkenntnisse auch auf andere Großtiermodelle, wie z.B. Schaf- oder Affenmodelle, angepasst werden können. Dass zum heutigen Zeitpunkt noch kein Phänotyp der Huntington’schen Krankheit detektiert werden konnte, liegt eventuell an dem langsam fortschreitenden Charakter der Krankheit. Sollte sich die Krankheit im Schweinemodell erst im Laufe der nächsten Jahre äußern, spricht dies wiederum für eine sehr gute Vergleichbarkeit mit der Krankheit im Menschen. All diese Erfahrungen der letzten Jahre sind erfolgsversprechend, die Lücke zwischen präklinischer Forschung und Patientenstudien zu schließen.

Access State: Open Access

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