University thesis:
Dissertation, Friedrich-Schiller-Universität Jena, 2021
Footnote:
Tag der Verteidigung: 20.04.2021
Description:
Glukokortikoide (GC) vermitteln ihre anti-inflammatorische Wirkung in humanen Makrophagen unter anderem durch einen Eingriff in die Biosynthese von Entzündungsmediatoren. Vor diesem Hintergrund wurde in dieser Arbeit der Einfluss von Dexamethason (DEX) auf die Synthese ausgewählter Entzündungsmediatoren in mit Staphylococcus aureus (S. aureus) infizierten humanen M1- und M2-Makrophagen untersucht. Ob DEX einen Wechsel des Makrophagen- oder Bakterienphänotyps induzieren und einen Einfluss auf das intrazelluläre Überleben des S. aureus haben würde, war hierbei von zusätzlichem Interesse. Es konnte gezeigt werden, dass DEX die infektionsbedingt gesteigerte Expression der Cyclooxygenase-2 und in geringem Maße auch die Phosphorylierung von p38 und JNK inhibierte, während die NF κB-Phosphorylierung annähernd unbeeinflusst blieb. DEX hatte keinen Einfluss auf die Expression der 5-Lipoxygenase (LOX), steigerte jedoch die Expression der 15-LOX-2 beträchtlich. Mittels UPLC-MS/MS wurde die Freisetzung spezifischer Lipidmediatoren untersucht. DEX hemmte die Synthese von Prostanoiden deutlich. Die Freisetzung von 5-LOX-, 12-LOX- und 15-LOX-Produkten wurde durch DEX gesteigert. Auch die Synthese der specialized pro-resolving mediators (SPM), vor allem des Protectins PDX und des Resolvins RvD5, wurde durch DEX stimuliert. DEX hemmte die infektionsbedingt gesteigerte Freisetzung der Zytokine TNF-α und IL-6 deutlich. Auf die Synthese von IL-10 hatte DEX jedoch keinen nennenswerten Effekt. Es konnte gezeigt werden, dass DEX den Wechsel von M1-Makrophagen hin zu einem M2-ähnlichen Phänotyp bewirkte und einen infektionsbedingten Wechsel von M2-Makrophagen hin zu einem pro-inflammatorischen M1-Phänotyp verhinderte. Ein Einfluss von DEX auf den Wechsel des Bakterienphänotyps war jedoch nicht ersichtlich. Für das intrazelluläre Überleben sowohl des small-colony-variant (SCV)- als auch des Wildtyp-S.-aureus schien die Vorinkubation mit DEX in beiden Makrophagenphänotypen nachteilig.