Karwehl, Laura
[Author]
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Benndorf, Klaus
[Degree supervisor];
Schulz, Stefan
[Degree supervisor];
Wahl-Schott, Christian
[Degree supervisor]Friedrich-Schiller-Universität Jena
Der Einfluss von cGMP-Analoga auf das Schaltverhalten von HCN-Kanälen im Rahmen einer potenziellen Retinitis pigmentosa-Therapie
University thesis:
Dissertation, Friedrich-Schiller-Universität Jena, 2021
Footnote:
Abschluss Examen: 13.12.2021
Description:
Retinitis pigmentosa beschreibt eine Netzhautdegeneration mit multiplen zugrundeliegenden Genmutationen. Als ursächlich für den Untergang der Photorezeptoren in der Retina wird eine erhöhte intrazelluläre Konzentration von zyklischem Guanosin-Monophosphat (cGMP) beschrieben, die eine gesteigerte Aktivierung der cGMP-Target-Proteine wie der Proteinkinase G (PKG) und der CNG-Kanäle bewirkt (Lolley et al. 1977). Als ein Therapieansatz der Retinitis pigmentosa erfolgte deshalb die Entwicklung von cGMP-Derivaten, die als Inhibitoren der Target-Proteine dienen sollen. Neben der PKG und den CNG-Kanälen kommt jedoch auch der HCN-Kanal in der Retina vor. Die Inhibition des HCN-Kanals führte bei Mausmodellen zu einem schnelleren Fortschreiten des Krankheitsverlaufs (Schon et al. 2016). Deshalb war es das Ziel dieser Arbeit, ausgewählte cGMP-Derivate auch auf ihre Wirkung auf den HCN-Kanal zu untersuchen. Mittels Patch-Clamp-Methode wurde bei Zufuhr fünf unterschiedlicher cGMP-Analoga die Aktivierung der HCN-Kanäle an Inside-out-Makropatches getestet. Somit konnten die cGMP- Derivate auf ihren Einfluss auf den HCN-Kanal elektrophysiologisch charakterisiert und der Einfluss der verschiedenen cGMP-Modifikationen untersucht werden. Dabei sollten besonders HCN-Kanal-Agonisten identifiziert werden, die nicht die wichtige Funktion des Kanals für das Überleben der Photorezeptoren beeinträchtigen würden. Rp-8-Br-PET-cGMPS und Rp-8-pCPT-cGMPS stellten sich als Agonisten, Rp-8-Br-pMe- PET-cGMPS und Rp-(2-N)ET-cGMPS als partielle Agonisten des HCN2-Kanals heraus. Da Rp-8-Br-PET-cGMPS bereits als der vielversprechendste Ligand beschrieben wurde, scheint dieser auch mit seiner in dieser Arbeit identifizierten agonistischen Wirkung auf den HCN- Kanal für die Therapie der Retinitis pigmentosa in Betracht gezogen werden zu können.