Pharmacogenetics in population Pharmacokinetics: tests and model selection ; Pharmacogénétique en Pharmacocinétique de population : tests et sélection de modèles
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Media type:
E-Book
Title:
Pharmacogenetics in population Pharmacokinetics: tests and model selection ; Pharmacogénétique en Pharmacocinétique de population : tests et sélection de modèles
imprint:
[Erscheinungsort nicht ermittelbar]: HAL CCSD, 2009
Language:
French
Origination:
University thesis:
Dissertation, HAL CCSD, 2009
Footnote:
Description:
Date de dépôt de la version finale : 2009-11-06 ; Polymorphisms on genes coding for proteins involved in drug transport or metabolism may be an important contributor to the large pharmacokinetic variability observed for some drugs. Nonlinear mixed effects models (NLMEM) used in the analysis of pharmacokinetic data allow to integrate the knowledge accumulated on the drug pharmacokinetics and to quantify the interindividual variability, with fewer samples per patient than the classical non-compartmental analysis. Genotypes may be unevenly distributed in the population and pharmacogenetic studies may involve small number of some genotypes. In the present work, we investigate the statistical properties of the tests usually performed to detect a gene effect on a pharmacokinetic parameter in NLMEM. We assessed through simulation studies the properties of the ANOVA, the Wald test and the likelihood ratio test in this framework. To account for the impact of the estimation algorithm, we used three different estimation methods. The simulations highlighted an increase of the classical tests type I error estimate on different clinical designs. We proposed two alternatives to asymptotic tests. We showed that a permutation approach could be used in this context, as well as a less computing intensive method which corrects the test statistic by weighting the estimation variance-covariance matrix. We applied our results to the analysis of three pharmacogenetic studies, exploring the influence of genetic polymorphisms on the pharmacokinetics of indinavir in the COPHAR2-ANRS 111 trial, on the pharmacokinetics of an antipsychotic novel agent under development and on the pharmacokinetics of nevirapine in the PECAN-ANRS 12154 trial. ; L'existence de polymorphismes génétiques codants pour des protéines de transport ou de métabolisme peut expliquer en partie la variabilité pharmacocinétique de certains médicaments. Les modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM) permettent de caractériser cette variabilité en analysant simultanément les données recueillies chez l'ensemble des patients et nécessitent moins de prélèvements que l'approche traditionnelle non-compartimentale. Du fait de la multiplicité des génotypes et de leur représentation déséquilibrée dans la population générale, nous nous sommes interrogés sur les propriétés des tests classiquement utilisés pour détecter un effet gène sur un paramètre pharmacocinétique dans le cadre des MNLEM. Dans ce contexte, nous avons évalué par simulation les propriétés de l'ANOVA, du test de Wald et du test du rapport de vraisemblance. L'impact de l'algorithme d'estimation a été pris en compte grâce à l'utilisation de plusieurs méthodes d'estimation. Nous avons ainsi mis en évidence une inflation de l'erreur de type I des tests asymptotiques, sur plusieurs protocoles expérimentaux. Nous avons alors proposé deux alternatives et montré que l'approche par permutation peut être utilisée dans ce contexte ainsi qu'une approche reposant sur la pondération de la variance d'estimation, moins coûteuse en temps de calcul. Ces résultats ont été appliqués à l'analyse de trois études pharmacogénétiques, explorant l'influence de polymorphismes génétiques sur la pharmacocinétique de l'indinavir dans l'essai COPHAR2-ANRS 111, sur la pharmacocinétique d'un antipsychotique en développement et sur la pharmacocinétique de la névirapine dans l'essai PECAN-ANRS 12154.