Development of new screening methodologies and preparation methods with application in amorphous solid dispersions and pharmaceutical cocrystals

Media type: E-Book

Title: Development of new screening methodologies and preparation methods with application in amorphous solid dispersions and pharmaceutical cocrystals

Contributor: Duarte, Íris Daniela Correia da Silva [Author]

Published: [Erscheinungsort nicht ermittelbar]: [Verlag nicht ermittelbar], 2016

Language: English

Identifier:

Origination:

University thesis: Dissertation, 2016

Footnote:

Description: Tese de doutoramento, Farmácia (Tecnologia Farmacêutica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2016 ; The number of drugs with solubility limitations under development has been increasing. Limited aqueous solubility is a major challenge in the development of oral-dosage forms, as it may impact oral bioavailability. To circumvent this issue various solubilization strategies have been developed. Two of these strategies are the generation of amorphous solid dispersions and pharmaceutical cocrystals. Amorphous solid dispersions are today one of the most popular solubilization strategies to improve solubility. In contrast, pharmaceutical cocrystals are an emerging technology, but whose acceptance has been increasing in the last years. In this thesis, new computational screening methods to predict drug-polymer kinetic miscibility and in vivo performance were developed to support the early formulation design of amorphous solid dispersions. Regarding the computational tool to predict kinetic miscibility, this consisted on the implementation of a mathematical model that combined thermodynamic, kinetic and process considerations. The novelty of this model is related with its potential to evaluate a ternary system made of drug, polymer and solvent, as well as, the consideration of time dependent phenomena, such as components' diffusion and solvent evaporation. For considering the evaporation of the solvent, the practical utility of this tool was demonstrated for the early development of amorphous dispersions produced by spray drying. The results obtained with the model not only enabled the ranking of the polymers according to their miscibility capacity with the drug, but also the narrowing of an optimal drug load range within which drug-polymer miscibility is guaranteed. In what accounts the computational tool to predict amorphous solid dispersions in vivo performance, this consisted on a statistical model having as input several molecular descriptors of the drug and the polymer, and as output in vivo pharmacokinetic data such as the area under the curve (AUC) and the maximum concentration (Cmax) achieved in the pharmacokinetic profile. The novelty of this model is related to the fact that the experimental in vivo data were obtained from the literature. The results produced generalized performance trends, as well as identified the molecular descriptors with higher influence for the in vivo performance. New and alternative manufacturing methods were also explored in this thesis, for the generation of amorphous solid dispersions and pharmaceutical cocrystals. New technologies that allow the control of the particle size at the nano-scale while maintaining the amorphous state, or technologies with reduced footprint that allow the particle engineering of cocrystals are scarce in the literature. A novel solvent controlled precipitation process based on microfluidization was assessed to produce nano-sized amorphous solid dispersions. Moreover, an experimental design was conducted to study the effect of different formulation variables (viz. polymer type, drug load, and feed solid's concentration) on the particle size and morphology, drug's solid state and drug's molecular distribution within the carrier of the co-precipitated materials produced. Nano-composite aggregated particles were produced after isolation using spray drying. According to the results obtained it was possible to conclude that the particle size of the spray-dried aggregates was dependent on the feed solids' concentration, while the level of aggregation between nanoparticles was dependent on the drug-polymer ratio. Depending on the type of polymeric stabilizer and the drug load in formulation, amorphous nano-solid dispersions or crystalline nano-solid dispersions could be produced. The small particle size at the nano-scale, i.e. the high surface area, was found to be a more important factor than the amorphization of the drug, to enhance the dissolution-rate and in vivo bioavailability of a model drug whose absorption is dissolution-rate limited. Spray congealing was the technology evaluated for the production of cocrystals. The work considered a feasibility study, followed by an experimental design to assess the impact of varying atomization and cooling-related process parameters on cocrystals formation, purity, particle size and shape, and bulk powder flow properties. It was demonstrated that spray congealing could be used to produce cocrystals particles. These were compact and spherical particles consisting of aggregates of individual cocrystals fused or adhered to each other. Varying the process parameters did not influence cocrystals formation, but had an impact on cocrystals purity. Moreover, it was demonstrated that cocrystals particle properties can be adjusted in a single process step, by varying the atomization and cooling efficiency, in order to produce particles more suited for incorporation in the final dosage forms. ; O número de fármacos com solubilidade limitada em desenvolvimento tem vindo a aumentar. A baixa solubilidade é um dos grandes desafios no desenvolvimento de formas farmacêuticas orais, pois pode afetar a biodisponibilidade. De modo a ultrapassar este problema, várias estratégias de solubilização têm sido desenvolvidas. Duas destas estratégias são a produção de dispersões sólidas amorfas e cocristais farmacêuticos. As dispersões sólidas amorfas são hoje em dia uma das estratégias de solubilização mais divulgadas para melhorar a solubilidade. Por oposição, os cocristais farmacêuticos são uma tecnologia emergente, mas cuja aceitação tem vindo a crescer nos últimos anos. Nesta tese, novos métodos de rastreio de natureza computacional foram desenvolvidos para prever a miscibilidade cinética e o desempenho in vivo de uma dada combinação fármaco-polímero, tendo como objetivo último apoiar o processo de formulação de novas dispersões sólidas amorfas. A ferramenta computacional para prever a miscibilidade cinética, consistiu na implementação de um modelo matemático que combina parâmetros termodinâmicos, cinéticos e de produção de dispersões sólidas. A novidade deste modelo relaciona-se com o seu potencial para avaliar sistemas ternários compostos por fármaco-polímero-solvente, bem como a consideração de fenómenos dependentes do tempo, tais como a difusão dos componentes da formulação e a evaporação do solvente. Por considerar a evaporação do solvente, a utilidade prática desta ferramenta foi demonstrada para o desenvolvimento de dispersões amorfas produzidas por secagem por aspersão. Os resultados obtidos com o modelo não só permitiram hierarquizar os polímeros de acordo com a sua miscibilidade com o fármaco, mas também reduzir a gama de concentrações de fármaco para uma gama ótima, dentro da qual a miscibilidade fármaco-polímero está garantida. No que toca à ferramenta computacional para prever o desempenho in vivo das dispersões sólidas amorfas, esta consistiu no desenvolvimento de um modelo estatístico, tendo como variáveis independentes descritores moleculares do fármaco e do polímero, e como variáveis dependentes dados farmacocinéticos como a área sob a curva e a concentração plasmática máxima atingida. A novidade deste modelo relaciona-se com o facto de considerar dados experimentais in vivo obtidos a partir da literatura. Os resultados obtidos permitiram identificar tendências generalizadas ao nível do desempenho que foram transversais a diferentes classes de fármacos e polímeros, bem como a identificação dos descritores moleculares com maior influência no desempenho in vivo de uma dispersão sólida amorfa. Métodos de produção alternativos, robustos, economicamente eficientes e facilmente escaláveis do laboratório para a escala industrial, também foram explorados nesta tese, mais especificamente para a produção de dispersões sólidas amorfas e cocristais farmacêuticos. Tecnologias que permitam o controlo do tamanho de partícula à nano-escala bem como a manutenção do estado amorfo, ou tecnologias com baixo impacto no ambiente e que permitam a engenharia de partículas de cocristais, são escassas de acordo com o estado da arte. Assim, um novo processo de precipitação controlada por solvente tendo por base a microfluidização foi avaliado para produzir dispersões sólidas amorfas à escala nano. Adicionalmente, foi considerado um desenho experimental para estudar o efeito de variáveis independentes de formulação - tipo de polímero, concentração de fármaco, e concentração de sólidos na solução inicial – nas propriedades finais dos produtos co-precipitados, tais como o tamanho das partículas e sua morfologia, estado sólido do fármaco e distribuição deste último no polímero. O estudo de viabilidade foi demonstrado com sucesso, sendo que partículas agregadas e nano-compósitas foram obtidas após isolamento por secagem por aspersão. De acordo com os resultados obtidos foi possível concluir-se que o tamanho de partícula dos agregados obtidos após secagem foi de...

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