imprint:
[Erscheinungsort nicht ermittelbar]: Rijksuniversiteit Groningen, 2016
Language:
English
Identifier:
Origination:
University thesis:
Dissertation, Rijksuniversiteit Groningen, 2016
Footnote:
Description:
Boezemfibrilleren is de meest voorkomende en aanhoudende ritmestoornis van het hart, die de kans op sterven verhoogt. Oudere mensen hebben vaker last van deze ziekte en doordat mensen steeds ouder worden, zal boezemfibrilleren in de toekomst steeds meer voorkomen. De huidige behandelingen voor boezemfibrilleren zijn niet effectief genoeg. Dit komt omdat deze behandelingen alleen proberen een normaal hartritme terug te krijgen, maar niet ingrijpen op de schadelijke structurele veranderingen. Deze structurele veranderingen omvatten de afbraak van eiwitten die nodig zijn voor de structuur en contractie van de hartspiercellen. De mechanismes die de structurele veranderingen in boezemfibrilleren veroorzaken zijn niet compleet bekend. Eerder onderzoek heeft laten zien dat de verstoring van de eiwit homeostase (aanmaak, functie en afbraak van eiwitten) een belangrijke rol speelt bij de structurele veranderingen in boezemfibrilleren. In dit proefschrift laten we zien dat boezemfibrilleren specifieke eiwit stress routes en eiwit afbraak routes activeert. De activatie van deze routes draagt bij aan de verstoring van de eiwit homeostase in boezemfibrilleren. Door de identificatie van specifieke routes die bijdragen aan het ziekteproces, hebben we verschillende nieuwe, potentiële therapeutische aangrijpingspunten gevonden die de eiwit homeostase in stand houden in de gebruikte experimentele modellen. Deze aangrijpingspunten zouden in de toekomst gebruikt kunnen worden om het ziekteproces in patiënten te verminderen en misschien zelfs te voorkomen. ; Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained tachyarrhythmia, which increases mortality. Elderly are often affected by this disease and due to the aging population the incidence of AF is expected to increase. The current treatments for AF have a low efficacy, due to the focus of these treatments on restoring a normal heart rhythm, but not on halting the damaging structural changes in cardiomyocytes. These structural changes encompass degradation of proteins needed for structure and contraction of the cardiomyocytes. The underlying mechanisms of the structural changes in AF are mostly unknown. Previous research showed that derailment of proteostasis (synthesis, function and degradation of proteins) is an important mediator in the structural changes in AF. In this thesis we show that AF activate specific stress-responsive and protein degradation pathways of the proteostasis network. The activation of these pathways contributes to the derailment of proteostasis in AF pathogenesis. Identification of these specific routes led to recognition of several novel therapeutic targets, which preserved cardiac proteostasis in the models used. Consequently, these targets may be exploited to reduce or even prevent AF pathogenesis.