University thesis:
Dissertation, Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, 2022
Footnote:
Description:
Das PDAC ist nach wie vor eine Krebserkrankung mit infauster Prognose. Das Zytokin TRAIL steht im Interesse der Tumorforschung, da es in der Lage ist, die Apoptose bei Krebszellen auszulösen und normale Körperzellen zu verschonen. In klinischen Studien erbrachte eine TRAIL-Therapie bisher nicht den erhofften Benefit. Viele Krebszellen zeigten eine TRAIL-Resistenz. Als Resistenzmechanismus kommt u. a. die Verlagerung der TRAIL-Todesrezeptoren nach intrazellulär in Frage. Intrazelluläre TRAIL-Rezeptoren können sogar eine tumorfördernde Wirkung haben. In der vorliegenden Arbeit wurden Interaktion der TRAIL-Rezeptoren in der Zelle, Einfluss des Liganden TRAIL auf die Verteilung der Rezeptoren, Herkunft nukleärer TRAIL-Rezeptoren und Export der Rezeptoren aus dem Zellkern untersucht. TRAIL-R1 und -R2 konnten sowohl im Zytoplasma als auch im Zellkern nachgewiesen werden. Eine Stimulation mit TRAIL führte nach einer Stunde zu einem vermehrten Nachweis der Rezeptoren im Zellkern. Diese ligandenabhängige Verlagerung scheint nach einiger Zeit reversibel zu sein. Durch Biotin-Markierung konnte erstmals die Herkunft nukleärer TRAIL-Rezeptoren von der Zelloberfläche nachvollzogen werden, wodurch der Transport von der Plasmamembran zum Zellkern bewiesen werden konnte. TRAIL-Rezeptoren stellen somit einen weiteren Vertreter von Membranrezeptoren im Nukleus dar. Es konnte gezeigt werden, dass TRAIL-R1 und -R2 sowohl im Zytoplasma als auch im Nukleus miteinander interagieren. Die TRAIL-Rezeptoren beeinflussen sich gegenseitig. So führt die Herunterregulation von TRAIL-R1 und TRAIL-R4 zu erhöhter Präsenz von TRAIL-R2 im Zellkern und an der Plasmamembran. Es konnte zudem die Beteiligung von CRM1 am Kernexport der TRAIL-Rezeptoren gezeigt werden.