University thesis:
Dissertation, Technische Universität Carolo-Wilhelmina zu Braunschweig, 2022
Footnote:
Zusammenfassung in deutscher und englischer Sprache
Description:
Der Diabetes mellitus ist trotz intensiver Forschung und stetig verbesserter Therapieverfahren weltweit eine der wichtigsten Stoffwechselerkrankung. Da neben dem Mangel an Insulin auch der Überschuss von Glucagon zur Entstehung des Krankheitsbildes beiträgt, liegt in der Reduktion der Glucagonsekretion ein aussichtsreicher therapeutischer Ansatzpunkt. Die vorliegende Arbeit soll dazu dienen, die der Insulin- und Glucagonsekretion zugrunde liegenden Mechanismen und ihre Wechselwirkungen weiter aufzuklären, um daraus bessert therapeutische Interventionen entwickeln zu können. Während der auslösende Weg (triggering pathway), der die Insulinsekretion einleitet, relativ gut aufgeklärt ist, ist der verstärkende Weg (amplifying pathway) der die tatsächliche Sekretionsstärke zu regeln scheint, noch in großen Teilen unverstanden. Um diesen zu untersuchen wurde ein etabliertes Protokoll verwendet, in dem Glucose selbst in maximal effektiver Konzentration vollständig ihre insulinsekretionssteigernde Wirkung verliert, während die Ketosäure alpha-Ketoisocapronsäure (KIC) weiterhin in der Lage ist, die Sekretion zu stimulieren, wahrscheinlich, weil sie Alpha-Ketoglutarat für den Citracyclus bereitstellt. Es ließ sich nun zeigen, dass die Ketosäure alpha-Ketoisovaleriansäure (KIV), die allein nicht insulinotrop ist, die verloren gegangene insulinotrope Wirkung der Glucose wiederherstellen kann und diese dann auch bei alleiniger Anwesenheit von Glucose weiter bestehen bleibt. Daraus kann geschlussfolgert werden, dass das Wiederauffüllen des Citratcyclus durch KIV dessen dauerhafte Funktion und damit den Export von Metaboliten (Kataplerose) ermöglicht, die für die Amplifikation der Insulinsekretion notwendig sind. Die Identifikation der Metabolite sowie ihrer Zielstrukturen bedarf jedoch weiterer Aufklärung. Im Gegensatz zur Insulinsekretion ist der Mechanismus der Glucagonsekretion auch in seinen Grundlagen weitgehend kontrovers. Um die Bedeutung der KATP-Kanäle und der Depolarisation des Plasmamembran für die Glucagonsekretion ...