Améliorer le diagnostic des maladies musculaires en utilisant le séquençage d'ADN à haut débit : une perspective canadienne ; Improving the diagnosis of muscle disease by using high-throughput DNA sequencing: a Canadian perspective
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Media type:
E-Book
Title:
Améliorer le diagnostic des maladies musculaires en utilisant le séquençage d'ADN à haut débit : une perspective canadienne ; Improving the diagnosis of muscle disease by using high-throughput DNA sequencing: a Canadian perspective
Published:
[Erscheinungsort nicht ermittelbar]: Université de Sherbrooke, 2021
Language:
French
Identifier:
Origination:
University thesis:
Dissertation, Université de Sherbrooke, 2021
Footnote:
Description:
Les causes génétiques responsables des maladies musculaires sont hétérogènes et difficiles à distinguer cliniquement, en particulier lorsqu'elles se présentent par une faiblesse musculaire des ceintures. La biopsie musculaire et les essais immunohistochimiques sont fréquemment utilisés pour orienter le diagnostic, mais sont très invasifs. Un diagnostic précis est primordial pour préciser le pronostic, les complications associées et approcher les potentiels essais cliniques. Certaines maladies, comme la maladie de Pompe, ont un traitement; il est donc important de diagnostiquer ces patients pour démarrer la thérapie d'enzyme de remplacement le plus rapidement possible. La maladie de Pompe est causée par une déficience de l'alpha glucosidase acide, une enzyme qui dégrade le glycogène dans les lysosomes. Les patients présentent majoritairement une faiblesse musculaire des ceintures et une insuffisance respiratoire. Sa ressemblance avec d'autres maladies et sa rareté retardent grandement le diagnostic, qui peut être fait jusqu'à 10 ans après le début des symptômes. L'objectif était d'utiliser le séquençage d'ADN à haut débit pour diagnostiquer les patients atteints de maladies musculaires au Canada et d'évaluer ce test afin de l'implémenter dans le système de santé publique. Les résultats de cette thèse ont permis de démontrer l'utilité clinique du séquençage d'ADN à haut débit pour diagnostiquer les maladies musculaires de façon non invasive. Premièrement, l'évaluation de certains critères cliniques a permis d'en cibler quelques-uns afin d'obtenir un meilleur rendement diagnostic. Cependant, un choix devra être fait entre obtenir un meilleur rendement diagnostic et obtenir le plus diagnostics possibles. En effet, établir une stringence de critères restreindra le nombre de patients qui vont pouvoir passer le test et quelques patients ne rencontrant pas les critères pourraient tout de même obtenir un diagnostic. Deuxièmement, la comparaison du séquençage par panel de gènes au séquençage de l'exome a permis de conclure que l'utilisation d'un panel virtuel combiné au séquençage de l'exome serait la meilleure approche pour diagnostiquer les patients avec des maladies musculaires. Finalement, notre étude favorise une combinaison du séquençage par panel de gènes ou de l'exome et la mesure de l'activité enzymatique réflexe de l'alpha-glucosidase acide lorsqu'indiquée pour identifier les patients atteints de la maladie de Pompe. ; Abstract: The genetic causes responsible for muscle disease are heterogeneous and often difficult to distinguish clinically, especially in the context of limb-girdle weakness. Muscle biopsy and immunohistochemistry assays are frequently used to guide molecular investigations but are very invasive. An accurate genetic diagnosis is essential to specify the prognosis, the associated complications and approach potential clinical trials. Some muscle diseases, like Pompe disease, can be treated; it is therefore important to diagnose these patients to start enzyme replacement therapy as quickly as possible. Pompe disease is caused by a deficiency in acid alpha glucosidase, an enzyme that breaks down glycogen in lysosomes. The majority of patients present with limb-girdle weakness and respiratory failure. Its resemblance to other muscle diseases and its rarity greatly delays the diagnosis, which can be made up to 10 years after the onset of symptoms. The goal was to use high-throughput DNA sequencing to diagnose patients with suspected muscle disease in Canada and to evaluate this test for implementation in the public health system. The results of this thesis have demonstrated the clinical utility of high-throughput DNA sequencing to diagnose muscle diseases in a non-invasive manner. Firstly, we evaluated, selected and applied various criteria, allowing us to increase our diagnostic yield. However, a choice must be made between obtaining a better diagnostic yield and diagnosing as many patients as possible. Indeed, establishing a stringency of criteria will restrict the number of patients who will be able to take the test and some patients who do not meet the criteria could still obtain a diagnosis. Second, the comparison of gene panel sequencing and exome sequencing concluded that the use of a virtual panel combined with exome sequencing would be the best approach to diagnose patients with muscle diseases. Finally, our study favors a combination of gene panel or exome sequencing and measurement of reflex acid alpha-glucosidase enzyme activity when indicated to identify patients with Pompe disease.