University thesis:
Dissertation, Friedrich-Schiller-Universität Jena, 2024
Footnote:
Tag der Verteidigung: 28.05.2024
Description:
In dieser Arbeit wurden der kardiale spannungsabhängige Natriumkanal Nav1.5 und erstmals dessen Mutante T1620K in Einzelkanalexperimenten elektrophysiologisch charakterisiert, mit den antiarrhythmischen Substanzen Ranolazin oder Aprindin behandelt und die Kanalaktivität von Nav1.5 und T1620K wurde bestimmt. Die Mutation T1620K verändert zentrale Eigenschaften des kardialen Natriumkanals, was zu der Ausprägung von zwei Phänotypen führt (Long-QT Syndrom 3 und Erregungsleitungsstörung). In Einzelkanalexperimenten zeigte T1620K gegenüber Nav1.5 eine deutlich verlangsamte Inaktivierung, eine signifikant verlängerte Kanaloffenzeit und öffnete während Depolarisationen häufiger wiederholt. Diese Beobachtungen beschreiben eine verstärkte Kanalaktivität von T1620K un¬d können als Gain-of-Function-Mechanismus der Mutation in T1620K betrachtet werden. Zur Beschreibung der Kanalaktivierung wurde die erste Latenz herangezogen, zeigte jedoch keine Unterschiede zwischen Nav1.5 und T1620K. Auffallend war, dass Nav1.5 unter Ranolazin oder Aprindin langsamer aktivierte. T1620K zeigte unter Ranolazin und nur bei schwachen Depolarisationen eine erhöhte erste Latenz und verändert die Sensibilität des kardialen Natriumkanals gegenüber den Antiarrhythmika hinsichtlich der Kanalaktivierung. Aprindin oder Ranolazin senkte in beiden Kanälen die Offenwahrscheinlichkeiten und Mittelstromamplituden deutlich. Die Kanaloffenzeit in Nav1.5 war deutlicher verringert als in T1620K. Bemerkenswert war die Wirkung von Aprindin auf T1620K hinsichtlich des Mittelstroms im Intervall. Die Substanz induzierte einen klar sichtbaren Wechsel der Aktivitäts-Modi, die anhand der Inaktivierungszeitkonstante in Phasen verschiedener Kanalaktivität unterteilt werden kann. Aprindin bewirkt in T1620K abwechselnd Phasen schwacher und erhöhter Aktivität. Ranolazin zeigte im Plot zeitlich gleichmäßige Inhibition der Kanalaktivität. Beide Substanzen verringern den Mittelstrom jedoch auf zum Teil unterschiedliche Weise.