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Media type:
E-Book;
Thesis
Title:
Pulmonale und kardiale Effekte neuer Kinaseinhibitoren zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie
:
differentielle Analysen durch gezielte tierexperimentelle Ansätze
University thesis:
Zugl.: Hannover, Tierärztl. Hochsch., Inst. für Tierschutz und Verhalten, Diss., 2009
Footnote:
Description:
Pulmonale arterielle Hypertonie; Kinaseinhibitor; Tiermodelle. - Die pulmonale arterielle Hypertonie ist eine seltene, aber lebensbedrohende Erkrankung, für die es bis heute keine kurative Therapie gibt. Die PAH ist durch eine Erhöhung der pulmonalarteriellen Drücke, eine Umstrukturierung der Gefäßwände in der Lungestrombahn (pulmonalvaskuläres Remodelling) und die Entwicklung eines Cor pulmonale gekennzeichnet. Es tritt eine endotheliale Schädigung mit Endothelzellproliferation, eine Proliferation und Migration von glatten Gefäßmuskelzellen auf. Die endotheliale Dysfunktion der pulmonalen Arterien führt u. a. zu einer Freisetzung von Wachstumsfaktoren, wie z.B. PDGF, deren Rezeptoren durch Inhibition von verschiedenen Kinasen inhibiert werden können. Der rechte Ventrikel wird aufgrund der erhöhten Nachlast durch den erhöhten pulmonalarteriellen Druck stark belastet - es resultieren Umbauprozesse an denen die Serin-/Threonin-Kinase Raf-1 maßgeblich beteiligt ist. Der Schwerpunkt dieser Arbeit war, einen tierexperimentellen Versuchsaufbau zu entwickeln, mit dem differenziert die pulmonalen und myokardialen Effekte von neuen Substanzen zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie untersucht werden können. Dies erfolgte durch die Kombination zweier Tiermodelle, dem Tiermodell der hypoxie-induzierten PAH und dem Tiermodell der rechtsventrikulären Druckbelastung. So konnte die duale vaskuläre und kardiale Wirkung von einem kombinierten Tyrosin- und Serin/Threonin-Kinase Inhibitor gegenüber einem reinen Tyrosin-Kinase Inhibitor mit alleiniger vaskulärer Wirkung gezeigt werden. Eine drei- bzw. zweiwöchige Behandlung resultierte in einer Senkung der pumonalarteriellen Drücke und einer verringerten Rechtsherzhypertrophie. Durch eine Behandlung mit Sorafenib wurde im Tiermodell der hypoxischen Ratte ein positiver Effekt auf die pulmonalen Veränderungen erreicht, der vergleichbar war mit dem durch den reinen Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib. Durch eine Kombination mit dem Tiermodell der rechtsventrikulären Druckbelastung konnte eine Überlegenheit von Sorafenib im Vergleich zu Imatinib bezüglich der myokardialen Hypertrophie dargestellt werden. Diese Überlegenheit ist vermutlich auf die Inhibition des Raf-MEK-ERK-Signaltransduktionswegs durch Inhibition des Serin-/Threonin Kinase Raf-1 zurückzuführen, welcher einen der wichtigsten kardialen Hypertrophie-Signaltransduktionswege darstellt. Die vorliegende Dissertation zeigt den Vorteil einer Kombination von zwei für die PAH relevanten Tiermodellen auf. Nur durch eine solche Kombination konnte der zusätzliche positive Effekt des kombinierten Tyrosin- und Serin /Threonin-Kinase-Inhibitors Sorafenib auf das rechtsventrikuläre Myokard im Vergleich zum reinen Tyrosin-Kinase Inhibitor Imatinib herausgearbeitet werden. Es wird deutlich, dass die Verwendung des Multikinase-Inhibitors Sorafenib zu einem antiproliferativ bedingten Therapieerfolg bei tierexperimentell erzeugter PAH führt und zusätzlich den rechten Ventrikel positiv beeinflusst.