University thesis:
Hannover, Tierärztl. Hochsch., Centre for Infection Research (Helmholtz), rer. nat. Diss., 2015
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Influenza A, Mausmodell, Wirtsproteasen. - Influenza A Virus (IAV)-Infektionen stellen weltweit eines der größten Gesundheitsprobleme dar. Steigende Anzahlen auftretender Resistenzen gegenüber antiviralen Medikamenten erschwert die Bekämpfung von IAV-Infektionen. Die Aktivierung des Oberflächenproteins Hämaglutinin (HA) durch Wirtsproteasen ist ein essentieller Schritt bei der Replikation des Influenza Virus’. Aufgrund ihrer wichtigen Funktion in der Virusvermehrung sind Wirtsproteasen daher ein vielversprechender Angriffspunkt in der Entwicklung neuer Medikamente gegen Influenzainfektionen. Hochpathogene aviäre Virusstämme werden überall im Körper von subtilisin-ähnlichen Proteasen gespalten. Im Gegensatz dazu können humane Influenzaviren mit einer monobasischen Spalt- stelle, abhängig vom Gewebe, von verschiedenen Wirtsproteasen aktiviert werden. In diversen in vitro Studien wurden Mitglieder der Typ II Transmembran-Serinproteasen als Enzyme der HA-Aktivierung von Influenzaviren beschrieben. Die Zielsetzung meiner Doktorarbeit war, die in vivo Funktion der Wirtsproteasen TMPRSS2, TMPRSS4 und TMPRSS11D nach einer IAV-Infektion mit Hilfe von Knock-out Mausstämmen zu untersuchen. In meiner Doktorarbeit konnte ich zeigen, dass das Ausschalten der Wirtsprotease TMPRSS2 die Ausbreitung des monobasischen H1N1 Virus, sowohl des Maus adaptierten PR8 Virus’ als auch des pandemischen Influenza H1N1 2009 Virus’, inhibiert. Nach der Infektion waren Tmprss2 Knock-out Mäuse vollständig vor Gewichtsverlust und einem letalen Krankheitsverlauf geschützt. Weiterhin war die Auswirkung der Infektion auf Lungenfunktion als wie auch auf die Lungenpathologie sehr gering. Auch nach Infektion mit einem weiteren humanpathogenen Influenza Subtypen H3N2, waren Gewichtsverlust und Mortalität in Tmprss2 Knock-out Mäusen weniger schwerwiegend als in den Kontrolltieren. Allerdings konnte kein vollständiger Schutz beobachtet werden. Aufgrund dieser Ergebnisse kann geschlussfolgert werden, dass H3 noch von weiteren Wirtsproteasen aktiviert werden kann. Im Gegensatz zu Tmprss2, zeigten Tmprss4-defiziente Mäuse nach einer H3N2 IAV Infektion keinen Unterschied im Gewichtsverlust, Mortalität und viraler Ausbreitung in der Lunge. Allerdings waren Tmprss2Tmprss4 Doppel-Knock-out Mäuse resistenter gegenüber H3N2 in Bezug auf Gewichtsverlust, Sterberate, Dissemination von viralen...