Modélisation des dynamiques de réponse de cellules uniques aux anticancéreux pour prédire l'émergence des cellules tolérantes ; Modeling cancer drug response dynamics in single-cells to predict the emergence of drug-tolerant cells
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Media type:
Text;
Electronic Thesis;
E-Book
Title:
Modélisation des dynamiques de réponse de cellules uniques aux anticancéreux pour prédire l'émergence des cellules tolérantes ; Modeling cancer drug response dynamics in single-cells to predict the emergence of drug-tolerant cells
Footnote:
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Description:
La résistance des cellules aux traitements anticancéreux est la première cause d'échec thérapeutique en oncologie et sert de base pour évaluer l'efficacité des médicaments. Malgré des avancées considérables dans l'amélioration des traitements disponibles, et leur personnalisation, l'émergence de cellules tolérantes aux médicaments, et plus globalement leur dynamique, sont encore mal comprises.Cette thèse explore l'initiation de l'apoptose déclenchée par les ligands agonistes des récepteurs de mort, dans des populations tumorales isogéniques, afin d'étudier l'émergence de cellules tolérantes aux médicaments. Dans ce but, nous couplons des données de fluorescence sur cellule unique, provenant d'expériences de microscopie sur cellules vivantes, avec la modélisation mathématique de la voie transcriptomique de l'apoptose extrinsèque et des techniques d'apprentissage automatique pour atteindre deux objectifs. Le premier est de mieux comprendre la dynamique des cellules tolérantes aux médicaments et les différences par rapport aux cellules sœurs sensibles, qui pourraient expliquer l'apparition d'un phénotype tolérant. Le second objectif est d'identifier les signes précoces de résistance dans ces cellules clonales afin de prédire le plus tôt possible le premier événement menant à la tolérance. L'inclusion de cette prédiction dans notre protocole expérimental FATE-SEQ contribuera à obtenir les facteurs moléculaires des états cellulaires transitoires de résistance et de sensibilité, tout en préservant l'intégrité des cellules de l'impact du médicament. À long terme, ce protocole permettra d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques (gènes, protéines, etc.) pour la création de co-traitements, dès les premiers stades pré-cliniques du développement des médicaments.Afin de développer un modèle dynamique pour la voie de l'apoptose, nous comparons d'abord le rôle de plusieurs composants de cette forme de mort cellulaire programmée, afin d'identifier les contributions dominantes. Nous utilisons ensuite des données ...