Nanovermahlung unlöslicher Wirkstoffe – Verwendung der dualen Zentrifugation als Screening-Methode … - SLUB Dresden

Media type: E-Book

Title: Nanovermahlung unlöslicher Wirkstoffe – Verwendung der dualen Zentrifugation als Screening-Methode in der pharmazeutischen Formulierungsentwicklung

Contributor: Hagedorn, Martin [Verfasser]; Massing, Ulrich [Akademischer Betreuer]

Corporation: Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Fakultät für Chemie und Pharmazie

imprint: Freiburg: Universität, 2018

Extent: Online-Ressource

Language: German

DOI: 10.6094/UNIFR/15377

Identifier:

Keywords: Screening ; (local)doctoralThesis

Origination:

University thesis: Dissertation, Universität Freiburg, 2018

Footnote:

Description: Abstract: Heutzutage werden viele APIs in der pharmazeutischen Entwicklung als schwerlöslich eingestuft und besitzen somit zunächst eine schlechte Bioverfügbarkeit. Ein möglicher Ansatzpunkt um die Löslichkeit zu erhöhen, ist die Verringerung der Partikelgröße in den Nanometerbereich (< 1µm). Dies kann z.B. durch Vermahlung der unlöslichen APIs in wässrigen Medium umgesetzte werden. Die vermahlenen Suspensionen (Nanosuspension) müssen mit verschiedenen Hilfsstoffen (z.B. Polymere, Tenside) stabilisiert werden. Die passende Hilfsstoffe bzw. Hilfsstoffkombination muss hierbei für jedes API neu gefunden werden (Formulierungsentwicklung). Ziel dieser Arbeit war es, mit Hilfe der dualen Zentrifugation, stabile Nanosuspensionen zu entwickeln welche im Idealfall direkt auf Rührwerkskugelmühlen (RWKM), welche das Standardmahlverfahren mit großen Ansatzgrößen darstellt, übertragen werden können.<br>Bezogen auf diese Fragestellung finden die Eigenschaften der DC eine optimale Anwendung. Durch den hohen Probendurchsatz (40 Proben), die kurze Mahldauer (90 min), die geringe Menge an benötigtem API (10 - 100 mg API bei 10% API-Konzentration) und unter Verwendung von preiswerten Kunststoffvials konnte in der DC eine schnelle und einfache Formulierungsentwicklung durchgeführt werden. Welche den bisherigen Standard, die Vermahlung mittels Palentenmühle, ablösen kann. Die beim Mahlverfahren wirkenden Kräfte, wurden untersucht und zeigten eine ausreichende Verkleinerung bis hin zum spezifischen grinding limit der jeweiligen untersuchten Formulierung. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass es durch den verursachten mechanischen Stress während der Vermahlung zu keiner Änderung der Kristallmodifikation kommt. Auch eine chemische Zersetzung konnte nicht nachgewiesen werden. Dies bedeutet, dass API bei dem hier entwickelten Verfahren ausschließlich Verkleinert und in keiner Weise verändert wird.<br>Beim Vergleich der DC Mahlergebnisse mit der RWKM, zeigte sich eine sehr gute Vergleichbarkeit der erreichten Partikelgrößen. Es wurde bei allen untersuchten APIs und API-Konzentrationen (bis zu 30%) ein nahezu identisches Mahlergebnis mit der DC und RWKM erzielt. Dies ermöglicht den direkten Transfer einer in der DC, mit geringen Ansatzgrößen entwickelten Formulierung, hin zur RWKM und somit auf Mühlen welche Ansatzgrößen bis hin zum Produktionsmaßstab vermahlen können. Der direkte Vergleich von Suspensionen hergestellt in der DC und RWKM zeigt, dass beide Mahlverfahren keinerlei Veränderungen an der Kristallmodifikation und keine chemische Zersetzung der APIs erzeugen.<br>Die vorgestellten Verknüpfung eines DoE (Design of Experiment/statistische Versuchsplanung) mit der DC-Vermahlung zeigt mit zwei aufeinanderfolgenden Screening/DoE-Ansätze, dass es möglich ist, die Entwicklung einer Nanosuspension innerhalb von wenigen Tagen durchzuführen. Des Weiteren kann mit den hergestellten Probenmengen eine anschließende Stabilitätsstudie durchgeführt werden. Somit ist es möglich innerhalb kürzester Zeit ein breites Bild von komplexen Fragestellungen zu erzeugen, dies alles bei entsprechend geringerem API-Einsatz und einer direkten Übertragbarkeit des Mahlergebnisses auf die RWKM

Abstract: Almost 90% of APIs in current pharmaceutical development studies can be classified as poorly soluble. One technology to increase their solubility is to reduce the particle sizes by milling the insoluble particles down to the nanometre range (nanosuspension). The development of stable nanosuspensions takes a lot of time and high amount of active material is needed. In this work the use of dual centrifugation (DC) for an effective and rapid API-nanomilling is described for the first time. DC differs from normal centrifugation by an additional rotation of the samples during centrifugation, resulting in a very fast and powerful movement of the samples inside the vials, which – in combination with milling beads - result in effective milling. DC-nanomilling was compared for several APIs to conventional wet ball milling and results in same or even smaller particle sizes. Also drug concentrations up to 40% can be processed. The process is fast (typical 90 min) and the temperature can be controlled. DC-nanomilling appears to be very gentle, experiments showed no change of the crystal structure or chemical degradation during milling. Since batch sizes are very small (100-1000 mg) and since 40 sample vials can be processed in parallel, DC is ideal for the screening of suitable polymer/surfactant combinations which stabilize the grinded nanoparticles. Fenofibrate was used to investigate DC-nanomilling for formulation screening by applying a DoE-approach (Design of Experiment).<br>Agitator mills are the common way in industry to produce nanosuspension in larger batch sizes. The presented data also show that the results of DC-nanomilling experiments are highly comparable to the results obtained by common agitator mills with respect to particle sizes, crystal structure and chemical degradation during the milling process. It was shown that the results obtained by DC with a batch size of 1000 mg are comparable to agitator mills with a batch size up to 30 kg. Therefore it is possible to develop nanosuspension on DC in a very small scale (down to 100 mg) and afterwards transfer it directly to larger scale agitator mills. The new established development procedure using was already successfully applied for several APIs

Access State: Open Access

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