Einfluss von Trächtigkeit und environmental enrichment auf die Aβ-Aggregation, die adulte Neurogenese und Mikrogliazellen in einem transgenen Mausmodell für Morbus Alzheimer
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E-Book
Title:
Einfluss von Trächtigkeit und environmental enrichment auf die Aβ-Aggregation, die adulte Neurogenese und Mikrogliazellen in einem transgenen Mausmodell für Morbus Alzheimer
University thesis:
Dissertation, Universität Freiburg, 2020
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Description:
Abstract: Der Morbus Alzheimer gehört zu den neurodegenerativen Erkrankungen und äußert sich klinisch durch eine progrediente Demenzsymptomatik. Zu den histopathologischen Charakteristika zählen extrazelluläre Amyloid-β-Plaques, intrazelluläre Neurofibrillenbündel sowie eine Gliose und Neurodegeneration. Für das in epidemiologischen Studien gezeigte erhöhte Erkrankungsrisiko von Frauen werden vor allem die geschlechtsabhängigen hormonellen Unterschiede als Ursache diskutiert, wobei insbesondere die Schwangerschaft als einschneidendes hormonelles Ereignis ein prädisponierender Faktor zu sein scheint. <br>Zur genaueren Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Schwangerschaft und M. Alzheimer wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss der Gravidität auf verschiedene Aspekte der Alzheimerpathologie im transgenen 5xFAD-Mausmodell, welches fünf familiäre Alzheimer-Mutationen koexprimiert, analysiert. Untersucht wurden die Versuchstiere während der Gravidität im Alter von 15 Wochen (Gestationstag 18, G18) sowie postpartal im Alter von 20 Wochen (P20). Dabei konnte die in Vorstudien der Arbeitsgruppe gezeigte progressionsfördernde Wirkung der Gravidität auf die Anzahl der Aβ-Plaques in Cortex und Hippocampus anhand zweier Fluoreszenzfärbungen bestätigt werden. Eine in Vorergebnis-sen mittels DCX-Immunhistochemie nachgewiesene Einschränkung der adulten Neuro-genese im Hippocampus nach durchlaufener Gravidität (P20) konnte in Form eines Trends reproduziert werden. Obwohl Mikrogliazellen vermutlich eine zentrale Rolle in der Patho-genese des M. Alzheimer spielen, scheint die beschleunigte Progression im Rahmen der Gravidität jedoch nicht mit Veränderungen in der Mikrogliareaktion einherzugehen, lediglich eine leicht gesteigerte Phagozytoseaktivität konnte bei den trächtigen Tieren gezeigt werden.<br>Als möglicher therapeutischer Ansatzpunkt wurde in dieser Arbeit zudem erstmals untersucht, inwiefern die protektiv geltende Haltung von Versuchstieren in environmental enrichment (EE) die progressionsfördernde Wirkung der Gravidität ausgleichen kann. In Bezug auf die Aβ-Aggregation bewirkte die EE-Haltung zu beiden Zeitpunkten einen nahezu vollständigen Ausgleich der beschleunigten Aβ-Pathologie bei den trächtigen Tieren. Zudem war das EE in der Lage die tendenziell eingeschränkte Neurogeneserate bei den trächtigen Versuchstieren weit über das Maß der nicht-trächtigen Kontrolltiere zu steigern. Die Analyse der Mikrogliareaktion hingegen erbrachte keine wegweisenden Erkenntnisse, lediglich eine mittels CD68-Immunhistochemie festgestellte gesteigerte Phagozytoseaktivität zeigte sich. <br>Insgesamt konnte in dieser Arbeit die progressionsfördernde Wirkung der Gravidität im trans-genen 5xFAD-Modell bestätigt werden. Diese beschleunigte Progression ließ sich durch die Haltung der trächtigen Versuchstiere in EE sowohl in Bezug auf die Aβ-Aggregation als auch auf die adulte Neurogenese ausgleichen. Somit liefern die Ergebnisse vielversprechende Hinweise auf eine therapeutische Wirksamkeit des EE, was besonders hinsichtlich der Erfor-schung neuer Präventions- und Therapiekonzepte für den M. Alzheimer von Bedeutung ist