Identifikation neuer Faktoren zur Stratifizierung von Akuten Myeloischen Leukämien mit indolentem oder aggressivem Verlauf

Media type: E-Book

Title: Identifikation neuer Faktoren zur Stratifizierung von Akuten Myeloischen Leukämien mit indolentem oder aggressivem Verlauf

Contributor: Hammelmann, Sören [Verfasser]; Bechthold, Andreas [Akademischer Betreuer]; Günther, Stefan [Akademischer Betreuer]; Dierks, Christine [Akademischer Betreuer]

Corporation: Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Fakultät für Chemie und Pharmazie

imprint: Freiburg: Universität, 2021

Extent: Online-Ressource

Language: German

DOI: 10.6094/UNIFR/175818

Identifier:

Keywords: Akute myeloische Leukämie ; (local)doctoralThesis

Origination:

University thesis: Dissertation, Universität Freiburg, 2020

Footnote:

Description: Abstract: Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine maligne Erkrankung des blutbildenden Systems, die vor allem ältere Menschen betrifft und bei der es zu einer rapiden Expansion von unreifen Vorläuferzellen im Knochenmark und Blut kommt. Die Verdrängung der funktionellen Blutbestandteile geht mit einem stark erhöhten Infektions- und Blutungsrisiko einher und erfordert unmittelbar eine intensive chemotherapeutische Intervention. Bei Therapieversagen oder bei Patienten, die für die Chemotherapie ungeeignet sind, führt die AML in der Regel innerhalb weniger Wochen bis Monate zum Tod. Jedoch ist bei einem geringen Anteil unbehandelter Patienten eine selten auftretende Unterform der AML zu beobachten, die sich durch eine mehrmonatige stabile Phase sowie ein generell deutlich verlangsamtes Voranschreiten der Erkrankung auszeichnet. Dieser indolent verlaufende, bisher wenig untersuchte Phänotyp wird als smoldering AML bezeichnet.<br>Diese Arbeit untersuchte charakteristische immunphänotypische, genetische und metabolische Unterschiede in den myeloiden Vorläuferzellen sowie T-Zellen des Knochenmarks von Patienten mit aggressiver oder indolent verlaufender AML. Hierbei konnte zunächst gezeigt werden, dass es bei der aggressiv verlaufenden AML zu einer stärkeren Infiltration des Knochenmarks mit myeloiden Zellen kam. Zudem waren diese Zellen in einem späteren Reifestadium als bei der indolenten Verlaufsform. Dieses zeichnete sich durch eine erhöhte Expression der myeloiden Differenzierungsmarker CD33 und CD38 aus, bei Patienten mit smoldering AML konnte hingegen eine höhere Expression des hämatopoetischen Stammzellmarkers CD34 festgestellt werden. Weiterhin wiesen die myeloiden Zellen der smoldering AML-Patienten insgesamt geringere Expressionsniveaus des Chemokinrezeptors CXCR4 auf, welcher die Retention der Zellen im Knochenmark vermittelt und unter physiologischen Bedingungen eine vorzeitige Ausschwemmung unreifer Zellen ins periphere Blut verhindert. Eine gesteigerte Expression des Oberflächenproteins PD-L1, welches einen inhibitorischen Effekt auf Immunzellen ausübt, konnte hingegen bei keiner der beiden AML-Formen festgestellt werden. Die immunphänotypische Charakterisierung der T-Zellen offenbarte eine teilweise deutlich gesteigerte Infiltration des Knochenmarks bei Patienten mit smoldering AML. Bei Patienten mit aggressiv verlaufendem Phänotyp konnte hingegen eine vermehrte Expansion von suppressiven regulatorischen T-Zellen festgestellt werden, zudem waren zytotoxische T-Zellen weniger stark aktiviert. Im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe wurde bei beiden AML-Formen gleichermaßen ein höherer Anteil von anergischen, gealterten und erschöpften T-Zellen nachgewiesen. <br>Die molekulargenetischen und metabolomischen Untersuchungen ermöglichten weitere Einblicke in die Unterschiede zwischen den beiden AML-Verlaufsformen. So zeigten beiden Gruppen zwar eine ähnliche durchschnittliche Mutationsfrequenz. Jedoch wurden in der aggressiven AML-Kohorte deutlich häufiger Mutationen der Gene DNMT3A, FLT3, NPMI und TET2 festgestellt, während bei der smoldering AML vor allem das Gen SRSF2 mutiert vorlag. Im Stoffwechsel der myeloiden Zellpopulationen konnten wiederum nur geringfügige Unterschiede ermittelt werden. Deutlichere Unterschiede waren jedoch für die T-Zellen feststellbar. Hier zeigten vor allem die zytotoxischen T-Zellen im Knochenmark der smoldering AML-Patienten veränderte Stoffwechseleigenschaften im Vergleich zum aggressiven Phänotyp

Abstract: Acute myeloid leukemia (AML) is a malignent disease of the haematopoietic system which mainly affects the elderly. It is described by a rapid expansion of undifferentiated precursor cells in bone marrow and blood. The suppression of functional blood components leads to a higher risk of infection and bleeding, requiring immediate chemotherapeutic intervention. In case of treatment failure or no treatment, death generally occurs within a few weeks to months. However, a small number of untreated patients expresses a rare AML-subtype, characterized by a stable phase over months and slow progression of the disease. This so far little investigated phenotype is described as smoldering AML. <br>This thesis analyzed specific immunophenotypical, genetic and metabolic differences of myeloid precursor cells and T cells in the bone marrow of patients with either an aggressive or smoldering AML subtype. It could be shown that aggressive AML patients had a higher infiltration of the bone marrow with myeloid cells. These cells were also in a later differentiation state than myeloid cells of smoldering AML patients. This was indicated by higher expression levels of myeloid markers CD33 and CD38. In contrast, smoldering AML patients showed higher expression levels of the haematopoietic stem cell marker CD34. In addition, myeloid cells of smoldering AML patients had decreased levels of chemokine receptor CXCR4, which mediates the retention of cells in the bone marrow and averts the premature release of undiffentiated cells in the peripheral blood. The expression of PD-L1, a ligand which has a suppressive effect on immune cells, was not increased in either AML subtype. Immunophenotypical characterization of T cells showed in part a drastic infiltration of the bone marrow in smoldering AML patients. In contrast, the aggressive AML cohort had higher levels of immune-suppressive regulatory T cells and less activated cytotoxic T cells. In comparison to a healthy control, both AML groups showed a higher percentage of anergic, senecent or exhausted T cells.<br>DNA panel sequencing and metabolomics provided further insights into the differences between both AML subtypes. Even though both groups showed similar frequenciens of genetic aberrations, the mutational profile varied distinctively. Aggressive AML patients had a much higher ratio of mutations in the genes DNMT3A, FLT3, NPM1 and TET2, smoldering AML patients showed an increase in SRSF2 mutations. The metabolism of the myeloid cell compartment diplayed only minor differences between the two AML groups. However, distinct discrepancies could be observed in the T cell compartment. Especially cytotoxic T cells in the bone marrow of smoldering AML patients exhibited altered metabolic properties in comparison to aggressive AML patients

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