Entrainment and control of hippocampal theta oscillations by means of local optogenetic stimulation

Media type: E-Book

Title: Entrainment and control of hippocampal theta oscillations by means of local optogenetic stimulation

Contributor: Vieira, Diego M. [Verfasser]; Egert, Ulrich [Akademischer Betreuer]; Diehl, Moritz [Sonstige]

Corporation: Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Institut für Mikrosystemtechnik ; Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Bernstein Center Freiburg ; Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Fakultät für Angewandte Wissenschaften

imprint: Freiburg: Universität, 2021

Extent: Online-Ressource

Language: English

DOI: 10.6094/UNIFR/223021

Identifier:

Keywords: Oscillations ; Hirnstimulation ; Adaptivregelung ; Theta-Aktivität ; Optogenetik ; Hippocampus ; Temporallappen-Epilepsie ; Mitreissen ; Regelungstechnik ; Neuroengineering ; (local)doctoralThesis

Origination:

University thesis: Dissertation, Universität Freiburg, 2021

Footnote:

Description: Abstract: Neuronal oscillations are characteristic features of brain activity which are thought to synchronize the processing of information by neurons across local and distant regions of the brain. One of the most prominent of these rhythms, hippocampal theta oscillations, appear as quasi-sinusoidal waves in the 4–12 Hz band and are associated with cognitive functions, including memory formation and spatial navigation. Studies with animal models of temporal lobe epilepsy and Alzheimer's disease show that power, frequency and incidence of theta oscillations are disturbed in these pathologies. Different methods of theta stimulation have been used to explore the role of theta oscillations in cognition and as potential therapies for these neurological disorders. In this thesis, we investigate the use of sinusoidal optogenetic stimulation of the hippocampus to entrain theta oscillations. Pulsed electrical or optogenetic stimulation of the medial septum or its projections to the hippocampus can control the frequency of the induced hippocampal rhythm, but not its amplitude, and the entrainment can be disrupted by spontaneous theta activity. We show that sinusoidal optogenetic stimulation entrains hippocampal oscillations in freely behaving mice, with the oscillatory response following the frequency and phase of the stimulus. The entrainment persists during spontaneous theta activity, with the power of spontaneous theta oscillations reduced during stimulation. The oscillations induced by unilateral stimulation of the septal hippocampus propagate to its temporal and contralateral regions. Gamma waves exhibit phase-amplitude coupling to the induced oscillation in these locations, as typically observed between gamma and spontaneous theta oscillations. The amplitude of the oscillatory response is modulated by stimulation intensity in a saturating curve, with however a strong variability in the sensitivity to stimulus over time. Since high amplitudes or strong transients in theta oscillations may induce pathological hypersynchronization and seizures, adequate tuning of stimulation intensity to variations in the response is an important factor for the safety and effectiveness of stimulation. We propose and validate an adaptive control strategy to control the response amplitude by automatically adjusting the stimulation intensity in real-time. Although closed-loop neurostimulation has been actively researched and is currently used in clinical devices, most approaches are usually limited to triggering a predetermined stimulus in response to an event. The nonlinear and non-stationary nature of biological systems, however, make them often unsuitable for more sophisticated closed-loop control approaches, which typically assume that the system can be suitably represented by a linear, time invariant model. Adaptive control enables the use of non-stationary models by updating model parameter estimates in real-time from the measurements. We show that adaptive control can be successfully applied to obtain a desired response amplitude, reducing the variance and the mean squared error to target compared to open-loop stimulation. Finally, we examine the efficacy of theta stimulation in preventing recurring spontaneous seizures in the intrahippocampal kainate mouse model of temporal lobe epilepsy by means of both optogenetic sinusoidal stimulation of the hippocampus and pulsed electrical stimulation of the medial septum. Despite the hippocampal sclerosis leading to neuronal loss and disruption of spontaneous theta activity in this model, we show that both methods induce theta oscillations. Our preliminary results indicate either no effect or an increase in the incidence of electrographic seizures and paroxysmal discharges during stimulation, in contrast to previous studies showing a reduction in the duration and severity of induced seizures by septal stimulation. Methods for the entrainment of theta oscillations enable the investigation of how the different characteristics of these oscillations affect cognition and neurological disorders, and can lead the way to the development of novel stimulation therapies. We show that sinusoidal optogenetic stimulation allows the experimenter to entrain hippocampal oscillations at a desired frequency, phase and amplitude, while preserving physiological characteristics of spontaneous theta oscillations. Adaptive control reduces the variability of the response, simultaneously serving as a proof-of-principle that advanced control techniques can be applied in vivo to continually adjust stimulation parameters. Meanwhile, the paradoxical effect of theta stimulation on spontaneous seizures in an animal model of epilepsy indicate the need for more investigation to better understand the role of theta oscillations in neurological disorders

Abstract: Neuronale Oszillationen sind charakteristische Merkmale der Hirnaktivität, die vermutlich die Verarbeitung von Informationen durch Neuronen in lokalen und entfernten Regionen des Gehirns synchronisieren. Einer der auffälligsten dieser Rhythmen, die Theta-Oszillationen des Hippocampus, treten als quasi-sinusförmige Wellen im 4–12 Hz-Band auf und sind mit kognitiven Funktionen, einschließlich Gedächtnisbildung und räumlicher Navigation, verbunden. Studien mit Tiermodellen der Temporallappenepilepsie und der Alzheimer-Krankheit zeigen, dass Leistung, Frequenz und Häufigkeit von Theta-Aktivität bei diesen Pathologien gestört sind. Verschiedene Methoden der Theta-Stimulation wurden eingesetzt, um die Rolle von Theta-Oszilationen in der Kognition und als potenzielle Therapien für diese neurologischen Störungen zu erforschen. In dieser Dissertation untersuchen wir den Einsatz von sinusförmiger optogenetischer Stimulation des Hippocampus, um Theta-Oszillationen mitzuführen. Durch gepulste elektrische oder optogenetische Stimulation des medialen Septums oder seiner Projektionen in den Hippocampus kann die Frequenz des induzierten Hippocampus-Rhythmus kontrolliert werden, nicht jedoch seine Amplitude, und die Frequenzübernahme kann durch spontane Theta-Aktivität unterbrochen werden. Wir zeigen, dass sinusförmige optogenetische Stimulation die Oszillationen des Hippocampus in frei verhaltenden Mäusen mitführt, wobei die oszillatorische Antwort der Frequenz und Phase des Stimulus folgt. Die Frequenzübernahme besteht auch während der spontanen Theta-Aktivität, wobei die Stärke der spontanen Theta-Oszilationen während der Stimulation reduziert wird. Die durch unilaterale Stimulation des septalen Hippocampus induzierten Oszillationen breiten sich auf die temporalen und kontralateralen Regionen aus. Gamma-Wellen weisen an diesen Stellen eine Phasen-Amplituden-Kopplung mit der induzierten Oszillation auf, wie es typischerweise zwischen Gamma und spontanen Theta-Oszilationen vorkommt. Die Amplitude der oszillatorischen Antwort wird durch die Stimulationsintensität in einer gesättigten Kurve moduliert, wobei jedoch eine starke Variabilität in der Empfindlichkeit gegenüber dem Stimulus über die Zeit besteht. Da hohe Amplituden oder starke Transienten in Theta-Oszillationen pathologische Hypersynchronisationen und Krampfanfälle auslösen können, ist eine angemessene Abstimmung der Stimulationsintensität auf die Schwankungen in der Reaktion ein wichtiger Faktor für die Sicherheit und Wirksamkeit der Stimulation. Wir entwickeln und validieren eine adaptive Kontrollstrategie zur Steuerung der Reaktionsamplitude durch automatische Anpassung der Stimulationsintensität in Echtzeit. Obwohl Neurostimulation mit geschlossenem Regelkreis aktiv erforscht und derzeit in klinischen Geräten eingesetzt wird, beschränken sich die meisten Ansätze in der Regel auf die Auslösung eines vorgegebenen Stimulus in Reaktion auf ein Ereignis. Die nichtlineare und nichtstationäre Natur biologischer Systeme macht sie jedoch oft ungeeignet für anspruchsvollere Regelungsansätze, die üblicherweise davon ausgehen, dass das System durch ein lineares, zeitinvariantes Modell angemessen dargestellt werden kann. Die adaptive Regelung ermöglicht die Verwendung nichtstationärer Modelle, indem die Modellparameterschätzungen in Echtzeit anhand der Messungen aktualisiert werden. Wir zeigen, dass die adaptive Regelung erfolgreich angewandt werden kann, um eine gewünschte Reaktionsamplitude zu erzielen und dabei die Varianz und die mittlere quadratische Abweichung vom Sollwert im Vergleich zur Stimulation im offenen Regelkreis zu verringern. Schließlich untersuchen wir die Wirksamkeit der Theta-Stimulation bei der Verhinderung wiederkehrender spontaner Anfälle im intrahippocampalen Kainat-Mausmodell der Temporallappenepilepsie mit Hilfe der optogenetischen sinusförmigen Stimulation des Hippocampus und der gepulsten elektrischen Stimulation des medialen Septums. Trotz der Hippokampussklerose, die in diesem Modell zum Verlust von Neuronen und zur Unterbrechung der spontanen Theta-Oszillationen führt, zeigen wir, dass beide Methoden Theta-Oszillationen hervorrufen. Unsere vorläufigen Ergebnisse deuten auf entweder keine Wirkung oder eine Zunahme der Häufigkeit von elektrografischen Anfällen und paroxysmalen Entladungen während der Stimulation hin, im Gegensatz zu früheren Studien, die eine Verringerung der Dauer und des Schweregrads von induzierten Anfällen durch septale Stimulation zeigten. Methoden zur Anregung von Theta-Oszillationen ermöglichen die Erfoschung, wie die verschiedenen Eigenschaften dieser Oszillationen auf die Kognition und neurologische Störungen beeinflussen, und können den Weg zur Entwicklung neuartiger Stimulationstherapien weisen. Wir zeigen, dass sinusförmige optogenetische Stimulation es ermöglicht, hippocampale Oszillationen mit einer gewünschten Frequenz, Phase und Amplitude zu steuern und zugleich physiologische Eigenschaften der spontanen Theta-Oszilationen zu erhalten. Durch die adaptive Regelung wird die Variabilität der Reaktion verringert, was gleichzeitig als Grundsatzbeweis dafür dient, dass fortschrittliche Regelungstechniken in vivo angewandt werden können, um die Stimulationsparameter kontinuierlich anzupassen. Die paradoxe Wirkung der Theta-Stimulation auf spontane Anfälle in einem Tiermodell der Epilepsie verdeutlicht, dass weitere Untersuchungen notwendig sind, um die Rolle der Theta-Oszillationen bei neurologischen Störungen besser zu verstehen

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