Cell-nonautonomous signalling of FoxO/DAF-16 to the stem cell niche of C. elegans
= Zell-nonautonomous Signal von FoxO/DAF-16 zum Stammzell Nische von C. elegans
University thesis:
Dissertation, Universität Freiburg, 2010
Footnote:
Description:
Abstract: Transgenic daf 16 causes multiple developmental defects which are strongly enhanced in shc 1 mutants. The most prominent phenotype is a tumorous proliferation of the germ line and disruption of the surrounding extracellular matrix, which kills the animals. Inhibition of germline mitosis by an anti-cancer chemotherapeutic drug FUdR, or by inactivation of the Notch signalling pathway, accordingly, extends lifespan of these animals. <br>Expression analysis demonstrated that DAF 16 sends a signal from the epidermis to the reproductive system to cause the germline phenotypes. In contrast, a SHC 1, MEK-1 and KGB-1 mediated JNK signalling in the musculature antagonizes this DAF 16 activity. <br>Inactivation of IIR signalling inhibits germline proliferation and therefore, prevents the gonadal disruption. Activation of IIR signalling in PTEN daf 18 mutants enhances the gonad disruption phenotype of daf 16 transgenic animals. All these data indicate that an active IIR signalling is required for DAF 16 to cause the tumorous germline development. In contrast to IIR signalling, AKT-1 inhibits DAF-16 activity causing disruption of the gonad. <br>Despite of the numerous studies supporting a pro-longevity role of DAF 16, in the previous studies transgenic daf 16 failed to extend lifespan. A possible inactivation of the daf 16 transgene by AKT 1/2 has been proposed to be the cause for that. This work indicates that transgenic DAF 16 can extend lifespan, when its negative impact on the germ line is inhibited. It illustrates that DAF-16 expression may have two consequences dependent on its activation profile: It can extend or shorten lifespan. The genetic context controls both aspects allowing the future search for novel factors regulating DAF 16 expression and activity. <br>
Abstract: Transgene Expression des Transkriptionsfaktors DAF-16 führt zu Entwicklungsdefekten, welche durch eine Mutation des Gens shc-1 verstärkt werden. Der hervorstechende Phänotyp ist ein tumor-ähnliches Wachstum der Keimzellen und das Zerreißen der umgebenden Basallamina, wodurch die Tiere sterben. Eine Inhibierung der Mitosen durch FUdR, einer in der Tumor Chemotherapie genutzten Substanz, oder auch durch Inaktivierung des Notch Signalwegs, verlängern die Lebensdauer dieser Tiere drastisch. <br>Wie hier gezeigt wird, stammt das DAF-16 abhängige Signal zur Keimbahn aus der Epidermis. Im Gegensatz dazu wirkt der von SHC 1, MEK-1 und KGB-1 vermittelter JNK Signalweg in der Muskulatur antagonistisch zu dieser DAF 16 Aktivität. <br>Inaktivierung des Insulin-Signalwegs inhibiert das Wachstum der Keimbahn und verhindert deshalb die Zerstörung der Gonade. Aktivierung des Insulin Signalwegs durch Mutation im Faktor PTEN (daf 18) verschärft den Defekt der Keimbahn in daf 16 transgene Tieren. Diese Daten weisen zusammen darauf hin, dass die Aktivität des Insulin Signalwegs eine der Voraussetzungen für das DAF-16 induzierte Tumor-ähnliche Wachstum der Keimzellen ist. Im Gegensatz zum Insulin-Signalweg inhibiert AKT-1 den Einfluss von DAF-16 auf die Keimbahn. <br>Trotz der zahlreicher Studien, welche eine Abhängigkeit der Lebensdauer verlängernden Mechanismen von DAF-16 zeigen, führt eine Erhöhung der Menge von DAF-16 durch transgene Expression in C. elegans bislang nie zu einer Verlängerung der Lebensspanne. Die mögliche Erklärung dafür ist eine Inaktivierung dieses überexprimierten DAF-16 Proteins durch AKT-1/2. Die Daten in dieser Arbeit zeigen, dass DAF-16 sowohl Lebensdauer verlängernde als auch verkürzende Effekte hervorrufen kann. Eine transgene Expression von daf 16 verlängert die Lebensdauer nur, wenn ihre schädliche Wirkung auf der Keimbahn verhindert wird. Das Gleichgewicht dieser beiden Effekte entscheidet, ob ein Tier langlebig oder kurzlebig ist. <br>