University thesis:
Dissertation, Universität Freiburg, 2023
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Abstract: Die mesiale Temporallappenepilepsie ist eine der häufigsten Epilepsieformen des erwachsenen Menschen. Zu ihrer Erforschung eignen sich Tiermodelle wie das intrahippocampale Kainat-Mausmodell. Neben epileptischen Anfällen, die im Hippocampus der Kainat-injizierten Tiere auftreten, werden auf histologischer Ebene die Hauptmerkmale der mesialen Temporal-lappenepilepsie (Zelltod, Körnerzelldispersion, Gliose, Moosfasersprossung) reproduziert. Lange Zeit stand hauptsächlich der Hippocampus im Fokus der Epilepsieforschung, wohingegen das Subiculum als Ausgangsregion der hippocampalen Formation wenig Aufmerksamkeit erhielt. In den vergangenen Jahren beschriebene elektrophysiologische Veränderungen im Subiculum wiesen jedoch auf eine proepileptogene Rolle dieser Region hin. Mithilfe des intra-hippocampalen Kainat-Mausmodells war es das Ziel dieser Arbeit, neuronale Subpopulationen des Subiculums unter Kontrollbedingungen zu untersuchen und deren Veränderungen entlang der dorsoventralen Achse im epileptischen Netzwerk quantitativ zu erfassen. Dazu wurden Immunfluoreszenz- und FluoroJade® C-Färbungen sowie Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung verwendet. Es wurde gezeigt, dass es entgegen früherer Annahmen zu einem relevanten Zell-verlust vorrangig im ipsilateralen Subiculum kommt. Die degenerierenden Zellen waren bereits früh nach dem initialen Status epilepticus zu beobachten. Im chronischen Stadium der mesia-len Temporallappenepilepsie fand sich ipsilateral ein erheblicher Verlust Parvalbumin-expri-mierender Interneurone insbesondere im mittleren und superfiziellen Stratum pyramidale des dorsalen Subiculums. Zudem zeigte sich eine Reduktion Neuropeptid Y-exprimierender Inter-neurone, die auf Höhe der Injektionsstelle am stärksten ausgeprägt war und mit einer de novo Expression von Neuropeptid Y in exzitatorischen Zellen über die dorsoventrale Achse des Subiculums einherging. Weiterhin wurde eine Steigerung der Calbindin-Expression beobach-tet, so dass im dorsalen Subiculum eine erhöhte Dichte dieser Population zu finden war. Cal-retinin-exprimierende Interneurone waren vorrangig auf Höhe der Injektionsstelle reduziert. Die Analyse exzitatorischer Zellpopulationen ergab ein unter Kontrollbedingungen markantes Verteilungsmuster für Purkinjezellprotein 4-exprimierende Zellen in Form einer bandartigen Formation im tiefen Stratum pyramidale. Dieses zeigte sich im chronischen Stadium der me-sialen Temporallappenepilepsie aufgelöst und Purkinjezellprotein 4-exprimierende Zellen konnten bis in das superfizielle Stratum pyramidale des Subiculums detektiert werden. Untersuchungen mit schichtspezifischen Markern ergaben, dass es sich hierbei höchstwahrschein-lich nicht um Migrationsprozesse aus der tiefen Schicht, sondern eine de novo Expression handelt. Die vorliegenden Ergebnisse weisen auf weitreichende Veränderungen neuronaler Subpopulationen im epileptischen Subiculum hin, die möglicherweise als Korrelat zu den elekt-rophysiologischen Veränderungen betrachtet werden können. Kausale Mechanismen und funktionelle Konsequenzen dieser Veränderungen gilt es in zukünftigen Untersuchungen zu evaluieren