Description:
<jats:title>Abstract</jats:title><jats:p>Extrazelluläre Virulenzfaktoren haben sich als attraktive Ziele in der aktuellen Antibiotikaresistenzkrise erwiesen. Der Gram‐negative Erreger Pseudomonas aeruginosa sezerniert den Virulenzfaktor Elastase B (LasB), der eine wichtige Rolle im Infektionsprozess spielt. Hier berichten wir über einen submikromolaren, nicht‐peptidischen, fragmentartigen Inhibitor von LasB, der durch sorgfältige visuelle Analyse von Strukturdaten entdeckt wurde. In Anlehnung an das natürliche LasB‐Substrat wurde das ursprüngliche Fragment erfolgreich fusioniert und vergrößert. Der optimierte Inhibitor ist durch einfache Chemie zugänglich und behält seine Selektivität bei, wobei die Aktivität erheblich verbessert wird, was durch die Kristallstruktur von LasB im Komplex mit dem Inhibitor erklärt werden kann. Wir zeigen auch eine verbesserte in vivo‐Wirksamkeit des optimierten Hits in Galleria mellonella‐Larven, was die Bedeutung dieser Klasse von Verbindungen als vielversprechende Arzneimittelkandidaten unterstreicht.</jats:p>