Anmerkungen:
Zusammenfassungen in deutscher und englischer Sprache
Beschreibung:
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, dass IMQ-induzierte Entzündungsmodell der Maus (IMQ-Modell) für hyperproliferative Hauterkrankungen, wie der Psoriasis, in Hinblick auf die Untersuchung pharmakologisch wirksamer Stoffe zu optimieren und eine geeignete Positivkontrolle zu etablieren. Des Weiteren wurden Histaminrezeptoragonisten und -antagonisten in diesem Modell untersucht. Zunächst wurden die in der Humanmedizin bereits klinisch gegen die Psoriasis genutzten antipsoriatiatischen Medikamente Ciclosporin und Apremilast im IMQ-Modell auf ihre Wirksamkeit untersucht. Anschließend folgte die Untersuchung des Effekts des Histamin-2-Rezeptor-Agonisten (H2R-Agonist) Amthamin oder der Kombination aus Amthamin und dem Histamin-4-Rezeptor-Antagonisten (H4R-Antagonisten) JNJ-39758979 auf die IMQ-induzierte Entzündungsreaktion der Haut. Für das IMQ-Modell nach VAN DER FITS et al. (2009) modifiziert, wurden weibliche BALB/c Mäuse an zehn aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich topisch mit Aldara®-Creme (enthält 5 % IMQ) behandelt. Die Creme wurde auf den enthaarten Rücken (30 mg), das linke Ohr (3 mg) und den Schwanz (10 mg) appliziert. Die Tiere wurden über 17 Tage systemisch mit den Testsubstanzen behandelt. Die systemische Behandlung mit den Testsubstanzen begann sieben Tage vor Beginn der topischen IMQ-Behandlung. Alle Tiere die mit IMQ behandelt wurden, wiesen psoriasisähnliche klinische Symptome, wie Schuppung, Rötung und Verdickung der Haut und histologische Symptome, wie epidermale Hyperplasie und Entzündungszellinfiltration auf. Die Medikamente Ciclosporin (30 mg/kg) und Apremilast (20 mg/kg) wurden einmal täglich oral verabreicht. Ciclosporin zeigte einen antiinflammatorischen Effekt und konnte die Proliferation der Keratinozyten hemmen. Apremilast wies vor allem eine antiproliferative Wirkung auf. So konnte in dieser Arbeit belegt werden, dass das IMQ-Modell ein nützliches Modell für hyperproliferative Hauterkrankungen ist und für das Testen antipsoriatisch wirksamer Stoffe Anwendung finden kann. Jedoch ist zu berücksichtigen, dass grundlegende physiologische und histologische Unterschiede zwischen Mensch und Maus vorherrschen, die eine direkte Übertragung von einem Tiermodell auf den humanen Organismus erschweren. Die Histaminrezeptorliganden wurden zweimal täglich in einer Dosis von 20 mg/kg i.p. verabreicht. Amthamin konnte die klinischen Symptome moderat lindern. Die Schuppung der Haut wurde vermindert und die Epidermisdicke reduziert. Die Menge an proinflammatorischen Zytokinen (IL-17, IL-23 und IL-33) konnte durch die Behandlung mit Amthamin signifikant reduziert werden. Die Kombination aus Amthamin und JNJ-39758979 zeigte eine signifikante Linderung der klinischen Symptome. Die Stimulation des H2R und die gleichzeitige Blockade des H4R hemmte die IMQ-induzierte Kratzreaktion über den gesamten Behandlungszeitraum. Somit könnte die Kombination aus diesen beiden Substanzen ein neuer Ansatz zur Behandlung der Psoriasis sein, da diese zu einer deutlichen Reduktion der klinischen Symptome führte. Die Etablierung eines In-vitro-Modells für das Testen antiproliferativer Substanzen hat nicht den erwarteten Erfolg gebracht, da die Proliferation der primären Keratinozyten durch Stimulation mit Aldara®-Creme nicht gesteigert werden konnte. Es bedarf weiterer Untersuchungen, ob dieses Modell ein In-vitro-Modell für hyperproliferative Hauterkrankungen darstellen könnte.