Beschreibung:
Der Chemokinrezeptor CXCR4 ist sowohl während der embryonalen Entwicklung als auch im Erwachsenenalter in eine Vielzahl an physiologischen Prozessen eingebunden. Gemeinsam mit seinem endogenen Liganden CXCL12 ist CXCR4 an der Organogenese des Herzens und Gehirns beteiligt, hat Anteil an der Vaskularisation von Geweben und ist mitverantwortlich für eine funktionierende Hämatopoese. Aufgrund ihrer Bedeutung für Entwicklung und Homöostase können Störungen der CXCR4-CXCL12-Achse in schwerwiegenden Erkrankungen, zu denen verschiedene Krebsarten, rheumatoide Arthritis oder das WHIM-Syndrom zählen, resultieren. Darüber hinaus kommt CXCR4 eine Bedeutung in der Infektion mit HIV-1 zu. Hier fungiert CXCR4 als einer von zwei Korezeptoren für den Eintritt des Virus in die humane Wirtszelle, der den ersten Schritt des viralen Replikationszyklus darstellt. Die Entwicklung der antiretroviralen Kombinationstherapie macht heute ein Leben mit dem Virus möglich, aber es existiert nach wie vor kein Medikament, das eine Heilung einer HIV-1-Infektion herbeiführen kann, und keine Impfung, die Schutz vor einer Infektion gewährt. Aus diesem Grund stellt CXCR4 ein attraktives Zielmolekül für die Entwicklung sowohl antiviraler als auch gegen Krebs oder rheumatoide Arthritis gerichtete Wirkstoffe dar. In Anbetracht der essenziellen homöostatischen Funktionen der CXCR4-CXCL12-Achse kann deren Unterbrechung zu therapeutischen Zwecken jedoch zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. In unserer Arbeitsgruppe wurde das CXCR4-mimetische Peptid CX4M1 entwickelt, das die drei für die Ligandbindung wichtigen extrazellulären Loops des Rezeptors präsentiert. Im Gegensatz zu klassischen CXCR4-Antagonisten, die den Rezeptor blockieren, adressiert CX4M1 die Liganden und lässt die Rezeptorfunktion somit weitgehend unangetastet. Für CX4M1 konnte eine selektive Bindung an gp120-Proteine X4-troper HI-Viren nachgewiesen werden, wohingegen gp120-Proteine, die CCR5 als Korezeptor nutzen, nicht erkannt wurden. Diese Selektivität war auch bei der Interaktion mit ...