Mechanismen der zielgerichteten antitumoralen Wirksamkeit von Dianthin-Panitumumab-Konjugaten in Kombination mit dem glykosylierten Triterpenoid SO1861
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Medientyp:
E-Book;
Hochschulschrift
Titel:
Mechanismen der zielgerichteten antitumoralen Wirksamkeit von Dianthin-Panitumumab-Konjugaten in Kombination mit dem glykosylierten Triterpenoid SO1861
Hochschulschrift:
Dissertation, Berlin, Freie Universität Berlin, 2020
Anmerkungen:
Beschreibung:
Die stets ansteigende Zahl an Krebserkrankungen mit einhergehendem tödlichem Verlauf erfordert die stetige Weiter- und Neuentwicklung von entsprechenden Therapien, welche Tumorspezifisch agieren müssen. Vor allem schwerwiegende Nebeneffekte, die häufig bei den gängigen Radio- und Chemotherapien auftreten, gilt es zu minimieren. Der Aufbau von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) vereint hier das zielgerichtete Wirken durch den Antikörper mit der Toxizität der Wirkstoffkomponente und so sind bereits acht dieser ADCs durch die Food and Drug Administration zugelassen worden. In dieser Arbeit wurde deswegen ein ADC aus Panitumumab, einem vollständig humanen IgG2-Antikörper mit geringem immunogenem Potential, und Dianthin, einem hoch toxischen pflanzlichen und enzymatisch wirkenden Protein, reproduzierbar mit einem Wirkstoff-zu-Antikörper-Verhältnis (DAR) von ~1 und einer molekularen Masse von ~180 kDa erzeugt. Dabei wurde die Bindungsaffinität von Dianthin-Panitumumab (DPan) zum Zielrezeptor EGFR, welcher vorwiegend von Krebszellen in einem Übermaß exprimiert wird, unvermindert gegenüber Panitumumab mit einem KD-Wert von 1.5 × 10^-10 M bestimmt. Die enzymatische Aktivität von DPan im Vergleich zu Dianthin war aufgrund der Kopplung um ~50 % von 312.2 auf 153.3 pmol(Adenin)/pmol(Protein)/h vermindert, jedoch bewies das ADC DPan in vitro ein enormes selektives und zielzellspezifisch zytotoxisches Potential, wobei in Kombination mit dem glykosylierten Triterpenoid SO1861 als Endosomal Escape Enhancer eine bemerkenswerte mittlere Effektivität von 0.00022 / 0.00006 nM (IncuCyte-Echtzeitmessung / MTT-Assay) erreicht wurde. Das zytotoxische Potential der Kombinationsbehandlung konnte weiterführend in einem 3D-Sphäroid-Versuch unter realitätsnahen Tumorbedingungen nachgewiesen werden. Ebenso konnte in dieser Arbeit erstmals gezeigt werden, dass DPan weiterhin und vergleichbar zu Panitumumab in der Lage ist, die Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) über PBMCs und Monozyten auszulösen, um somit einen ...