Beschreibung:
Die Deubiquitinase CYLD beeinflusst ein weites Spektrum an physiologischen Prozessen, welche von der Immunreaktion und Entzündung bis hin zur Zell-Zyklus-Progression oder auch der Osteoklastogenese reichen. Darüber hinaus konnte der Verlust von CYLD in diversen Tumorentitäten, wie dem malignen Melanom, bereits mit der Onkogenese in Verbindung gebracht werden. Die bisherigen Daten bezüglich des Tumorsuppressors CYLD und der Entstehung und Progression des malignen Melanoms beschränkt sich zumeist auf dessen Einfluss auf die Proliferation und Migration/Invasion. Die genauen Mechanismen der tumorsuppressiven Funktion von CYLD sind jedoch noch unklar. Aufgrund dessen wurde das Tg(Grm1)Cyld-/- Melanommausmodell entwickelt, welches ein beschleunigtes Tumorwachstum der Cyld-knockout Mäuse im Vergleich zu den Cyld-wildtyp Mäusen aufweist. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit der Aufklärung des zugrundeliegenden Mechanismus unter Nutzung der generierten Tg(Grm1)Cyld+/+ und Tg(Grm1)Cyld-/- Melanomzellen des Mausmodells. Mittels Transkriptom-Sequenzierung muriner Gewebeproben des Tg(Grm1)Cyld Melanommodells und in vitro Luciferase-Reportergen-Analysen muriner Zelllinien konnte der Einfluss von CYLD auf Tumor-assoziierte Signalwege, welche die Prozesse der Proliferation, Migration und Angiogenese nachweislich beeinflussen, gezeigt werden. Zudem gaben in vitro Analysen Aufschluss über den detaillierten Mechanismus der regulatorischen Rolle von CYLD im Prozess der Lymphangiogenese. Diese deuten darauf hin, dass CYLD einen supprimierenden Einfluss auf verschiedene Lymphangiogenese-assoziierte Faktoren, wie LYVE1, VEGF-C, PDPN oder auch MDK besitzt und dass ein Verlust von CYLD die Bildung von neuen Lymphgefäßen und der damit einhergehenden frühzeitigen Metastasierung des Melanoms begünstigt. Um potentielle genomische Aberrationen, welche zum beschleunigten Tumorwachstum der Cyld-knockout Mäuse beitragen, zu identifizieren, wurden Next Generation Sequencing-Analysen von murinen Primärtumorzelllinien durchgeführt. Der ...