Pparbeta/delta y ppargama contribuyen en la auto-renovación de células precursoras neurales adultas de la zona subventricular. Regulación de sox2 yegfr
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Medientyp:
E-Book
Titel:
Pparbeta/delta y ppargama contribuyen en la auto-renovación de células precursoras neurales adultas de la zona subventricular. Regulación de sox2 yegfr
Erschienen:
[Erscheinungsort nicht ermittelbar]: [Verlag nicht ermittelbar], 20XX
Sprache:
Spanisch
Identifikator:
Entstehung:
Hochschulschrift:
Dissertation
Anmerkungen:
Beschreibung:
Los PPARs son un grupo de factores de transcripción, pertenecientes a la familia de los receptores nucleares. Son activados por ligandos y se han descrito tres isotipos, PPAR?, PPAR?/? y PPAR?. En el desarrollo embrionario, PPAR? presenta una expresión temporal y espacialdiferencial, observándose entre el El3.5 y el El5.5, en sistema nervioso central y es el primer estadía y lugar donde se observa PPAR?. Se ha descrito que PPAR? está presente en células precursoras neurales embrionaria de los estadías mencionados previamente, donde se ha descrito que tiene un rol en mantención de la viabilidad celular y en regulación de los niveles de EGFR.Luego, se observa en el El8.5 en el tejido adiposo, donde se ha descrito que es necesario y suficiente en el proceso adipogénico. Por otra parte, PPAR?/? presenta una expresión ubicua. Esposible observarlo a partir del E8.5, el estadía más temprano estudiado, y se ha observado su presencia en todos los órganos y estadios posteriores evaluados. En organismos adultos, PPAR?/? sigue presentado una expresión ubicua, solo con diferencias en los niveles de expresión,observando los más altos, en piel y cerebro. En el primero se ha descrito que participa en proliferación y apoptosis, sin embargo en cerebro su función no es clara y se ha descrito que es importante en la mielinización del cuerpo calloso. Sin embargo el mecanismo es desconocido.Datos previos de nuestro laboratorio sugieren una participación de PPAR?/? en maduración de oligodendrocitos, acción río arriba y dependiente de PPAR?. Por su parte, PPAR?, en cerebro adulto presenta una localización restringida a regiones neurogénicas, bulbo olfatorio y girodentado del hipocampo. El rol que PPAR? cumpliría en estas regiones no está descrito. En cerebro de mamíferos adultos se han descrito dos regiones que concentran células precursoras neurales, denominados nichos neurogénico, la zona sub-entricular y el giro dentado del hipocampo. Estas son células multipotentes, con capacidad de auto-renovarse y de diferenciar a fenotipo astrocítico, oligodendrocítico y neuronal.Dado estos antecedentes, en esta tesis planteamos que los PPARs están presentes en células precursoras neurales adultas y que contribuirían en la auto-renovación, a través de la regulación de la proliferación celular y la mantención del fenotipo. Para evaluar la hipótesis detrabajo, se implementó y caracterizó el cultivo de células precursoras neurales adultas, de la zona subventricular, de cerebro de ratón adulto.Observamos la presencia de los tres isotipos por RT-PCR, y la expresión de la proteína fue confirmada para PPAR?/? y PPAR?. Ensayos con vectores reporteros de ?Galactosidasa, nos sugieren fuertemente que ambos PPARs se encuentran activos en este fenotipo celular y que laactivad de ellos es inducible por ligandos. Se observó la expresión de PPAR?/? y PPAR? en células BrdU positivas de la zona subventricular. Interesantemente, observamos la presencia de PPAR?, en regiones como el septum, estriado y corteza.Observamos que agonistas de PPAR? retardan el proceso de diferenciación y que antagonistas de ambos PPARs disminuyen los porcentajes de células Nestina positivas en condiciones indiferenciadas, y además cambian las morfologías celulares. Tratamientos conagonistas de ambos PPARs no son capaces de mantener el fenotipo indiferenciado en condiciones de diferenciación y tampoco inducen cambios en los porcentajes finales de cada uno de los tres linajes diferenciados (astrocitos, oligodendrocitos y neuronas) a los 3 DIV. Estos resultados nos sugieren que los PPARs podrían estar participando en la auto-renovación de las célulasprecursoras neurales adultas. Por ello, se realizaron ensayos de incorporación de BrdU, observando que agonistas de PPAR?/ ? y PPAR?, incrementan la proliferación celular y que antagonistas revierten este efecto.Observamos que rosiglitazona incrementa los niveles de EGFR in vitro, a partir de las 12 h, incremento que es sostenido al menos hasta las 24 h. Este efecto es revertido por Badge, antagonistas de PPAR?. La sobre-expresión de PPAR? es suficiente para incrementar los nivelesde EGFR. A su vez, agonistas de PPAR?/?, incrementan los niveles de SOX2 y el antagonista de PPAR?/?, disminuye los niveles basales. Más aún, sobre-expresiones de PPAR? incrementan losniveles de SOX2, efecto que es incrementado cuando las células son tratadas con el agonista.Los resultados obtenidos en esta tesis nos indican que PPAR?/? y PPAR? están presentes en células precursoras neurales adultas de la zona subventricular. Concluimos que ligandos de ambos PPARs regulan la proliferación celular y la mantención del fenotipo. PPAR? regulapositivamente los niveles de EGFR y PPAR?/? los niveles de SOX2. Todos estos resultados nos sugieren fuertemente la participación de PPAR?/? y PPAR? en la regulación de la auto-renovaciónde células precursoras neurales adultas de la zona subventricular. Entender los mecanismos asociados a la regulación de la auto-renovación y diferenciación de células precursoras neurales adultas, contribuye al entendimiento de procesos endógenos asociados a la neurogénesis enorganismos adultos y contribuye a la caracterización de procesos asociados a estas células precursoras, las cuales son un blanco terapéutico importante en diferentes enfermedades neurológicas.