The promise of prodrugs and nanosystems in nose-to-brain delivery of poorly soluble drugs ; The case of phenytoin and fosphenytoin

Medientyp: E-Book

Titel: The promise of prodrugs and nanosystems in nose-to-brain delivery of poorly soluble drugs ; The case of phenytoin and fosphenytoin

Beteiligte: Pires, Patrícia Sofia Cabral [VerfasserIn]

Erschienen: [Erscheinungsort nicht ermittelbar]: [Verlag nicht ermittelbar], 2021

Sprache: Englisch

Identifikator:

Entstehung:

Hochschulschrift: Dissertation, 2021

Anmerkungen:

Beschreibung: In brain-targeted drug delivery, the intranasal route can be a good alternative to parenteral administration. In addition to being associated with a greater comfort for the patient, intranasal drug delivery can reduce systemic drug distribution, resulting in an increased safety, and can allow direct drug transport to the brain, resulting in an increased therapeutic efficacy. For example, benzodiazepines administration for the treatment of acute epileptic episodes has been proven to be at least as effective as their intravenous administration. Nevertheless, their solubilization requires substantial amounts of organic solvents, which can cause lacrimation and nose and throat irritation. Additionally, benzodiazepines can cause somnolence, deleterious cognitive effects and dependence/tolerance. Phenytoin is also an antiepileptic drug, being non-inferior in efficacy, while not having these adverse effects. Although its systemic administration can cause other adverse events (such as cardiovascular complications or liver toxicity), its intranasal administration could increase its safety and even efficacy compared to other non-invasive routes in the treatment of status epilepticus. Yet, phenytoin has low aqueous solubility, being difficult to formulate at a high strength. However, its hydrophilic prodrug, fosphenytoin, has high water solubility. Hence, aqueous liquid water-based formulations of fosphenytoin for intranasal administration were developed. Pharmacokinetic results in mice showed that a fosphenytoin formulation containing hydroxypropyl methylcellulose and albumin prolonged drug concentration in the brain, also producing a high absolute drug bioavailability. The study demonstrated that phosphate ester prodrugs (such as fosphenytoin) can be an efficient strategy to increase the intranasal bioavailability of low solubility drugs (such as phenytoin). In addition, we hypothesized that if there was phenytoin in the formulation, in the active and diffusible form, brain drug delivery could be increased and/or made faster. Thus, nano and microemulsions containing phenytoin (internalized in the oil droplets) and fosphenytoin (solubilized in the aqueous phase) in combination were developed. A microemulsion having good characteristics (reasonably homogeneous, with small droplet size and physically stable for at least 1 week) was selected for pharmacokinetic evaluation in mice. In addition to the intranasal administration of this selected microemulsion, containing both phenytoin and fosphenytoin, a second microemulsion was also administered intranasally, having an identical composition but without phenytoin (with fosphenytoin only), for comparison purposes. Despite the existence of a small amount of phenytoin in the formulation not inducing accelerated brain drug delivery, it led to prolonged and increased drug levels. Moreover, the intranasal administration of the microemulsion containing both drugs led to a maximum brain concentration that was similar to that obtained with the intravenous fosphenytoin solution, also leading to prolonged drug retention. The microemulsion containing both drugs also had a higher bioavailability than any of the intranasally administered formulations containing fosphenytoin only (microemulsion without phenytoin, and simple fosphenytoin formulations). Furthermore, both microemulsions (the one containing both drugs and the one containing fosphenytoin only) led to higher drug concentrations at initial time points than those obtained with the simple intranasal fosphenytoin solution, which suggests that the microemulsion had a drug permeation enhancement effect. Thus, in general this work allowed to prove that the use of phosphate ester prodrugs can be an effective strategy in increasing the intranasal bioavailability of low solubility drugs, albumin is a good strategy to prolong brain targeting, the existence of a small amount of active drug (in addition to the prodrug), in an emulsified form, can increase drug levels at longer time points, and the use of microemulsions can increase brain drug delivery at shorter time points. ; Na entrega de fármacos ao cérebro a via intranasal pode ser uma boa alternativa à administração parentérica. Para além de estar associada a um maior conforto para o doente, a via intranasal pode também reduzir a distribuição sistémica de fármaco, resultando num aumento da segurança, e possibilitar o transporte direto do mesmo para o cérebro, resultando num aumento da eficácia terapêutica. A administração de benzodiazepinas para o controlo de crises epiléticas foi já comprovada como sendo pelo menos tão eficaz como a sua administração intravenosa. No entanto, a sua solubilização requer elevadas quantidades de solventes orgânicos, o que pode causar lacrimejo e irritação no nariz e garganta. Adicionalmente, as benzodiazepinas podem causar sonolência, distúrbios cognitivos, dependência e tolerância. A fenitoína é também um fármaco antiepilético, não sendo inferior em eficácia e não apresentando os mesmos efeitos adversos das benzodiazepinas. A sua administração sistémica pode causar outros efeitos adversos (por exemplo a nível do sistema cardiovascular ou hepático), no entanto a sua administração intranasal poderá aumentar a sua segurança e, potencialmente, a eficácia no tratamento do status epilepticus comparativamente a outras vias não invasivas. No entanto a fenitoína é um fármaco com baixa solubilidade aquosa, o que faz com que seja difícil de formular em dosagem elevada. Porém, o seu pró-fármaco hidrofílico, a fosfenitoína, tem uma solubilidade aquosa elevada. Assim, foram desenvolvidas formulações líquidas aquosas de fosfenitoína para administração intranasal. Os resultados de estudos farmacocinéticos em murganhos mostraram que uma formulação de fosfenitoína contendo hidroxipropilmetilcelulose e albumina prolongou a concentração de fármaco no cérebro, originando uma elevada biodisponibilidade absoluta da fenitoína. Neste estudo foi demonstrado que os pró-fármacos ésteres de fosfato (como a fosfenitoína) podem ser uma estratégia eficaz e segura no aumento da biodisponibilidade intranasal de fármacos pouco solúveis (como a fenitoína). Adicionalmente, colocou-se a hipótese de que a presença de fenitoína na formulação, na forma ativa e pronta a difundir através das barreiras biológicas, pudesse aumentar a rapidez com que o fármaco chegava ao cérebro, e/ou a eficácia com que o fazia. Assim, foram desenvolvidas nano e microemulsões contendo fenitoína (internalizada nas gotículas oleosas) e fosfenitoína (solubilizada na fase aquosa) em combinação. Foi selecionada uma microemulsão com boas características (razoavelmente homogénea, com tamanho de gotícula pequeno e fisicamente estável durante pelo menos uma semana) para seguir para estudos farmacocinéticos em animais. Para além da administração intranasal da microemulsão selecionada, contendo fenitoína e fosfenitoína, foi também administrada pela via intranasal uma microemulsão de composição idêntica mas sem fenitoína (só com fosfenitoína), por forma a perceber-se se a existência de uma pequena quantidade de fenitoína na forma ativa e permeável (e não apenas fosfenitoína) é necessária para obter níveis mais elevados ou acelerar a entrega de fármaco ao cérebro. Os resultados sugeriram que, apesar da existência de uma pequena quantidade de fenitoína na formulação não ter tornado a entrega de fármaco ao cérebro mais rápida, levou a um prolongamento e aumento dos níveis de fármaco. Adicionalmente, a administração intranasal da microemulsão contendo ambos os compostos (fenitoína e fosfenitoína) levou a uma concentração máxima no cérebro semelhante àquela obtida mediante administração intravenosa de fosfenitoína, levando também a um prolongamento da retenção de fármaco. A microemulsão contendo ambos os compostos teve também uma maior eficácia que qualquer outra formulação administrada pela via intranasal contendo apenas fosfenitoína (microemulsão sem fenitoína mas com fosfenitoína, e formulações simples de fosfenitoína). Para além disso, ambas as microemulsões (contendo ambos os fármacos ou apenas fosfenitoína) deram origem a concentrações superiores às obtidas com a solução de fosfenitoína intranasal, o que sugere que os excipientes que faziam parte da composição destas formulações (nomeadamente os agentes tensioativos) tiveram um efeito de aumento da permeação de fármaco. Assim, em geral, este trabalho permitiu provar que o uso de pró-fármacos ésteres de fosfato pode ser uma estratégia eficaz no aumento da biodisponibilidade intranasal de fármacos pouco solúveis, que a albumina é uma boa estratégia de direcionamento cerebral, que a existência de uma pequena quantidade de fármaco ativo (em adição ao pró-fármaco), em emulsão, aumenta os níveis de fármaco a tempos mais longos, e que o uso de microemulsões aumenta a concentração de fármaco no cérebro a tempos curtos.

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