Natural compounds in the control of diabetes associated dyslipidemia : effects in the liver and small intestine

Medientyp: E-Book

Titel: Natural compounds in the control of diabetes associated dyslipidemia : effects in the liver and small intestine

Beteiligte: Sá, Carla M [VerfasserIn]

Erschienen: [Erscheinungsort nicht ermittelbar]: [Verlag nicht ermittelbar], 2012

Sprache: Englisch

Identifikator:

Entstehung:

Hochschulschrift: Dissertation, 2012

Anmerkungen:

Beschreibung: Tese de doutoramento em Ciências (área de especialização em Biologia) ; Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a metabolic disorder characterized by elevated blood glucose levels (hyperglycaemia) as a result of defects in both insulin secretion and/or action. T2DM represents a major cardiovascular risk since, in addition to hyperglycaemia, diabetic patients frequently present an abnormal plasma lipid profile (diabetic dyslipidemia). Since the disease is gaining epidemic proportions, novel or complementary therapeutic interventions that open new paths for addressing hyperglycaemia and dyslipidemia may offer promising results to the approaches presently available. The present thesis aimed to study the effects of two species of the genus Salvia (S. officinalis and S. fruticosa) in preventing diabetes and its associated complications. In addition, this work also intended to identify potential antidiabetic and lipid-lowering natural compounds from these medicinal plants, and to characterize their mechanisms of action in target organs relevant for diabetes progression (the liver and the small intestine). In order to study the antidiabetic potential of Salvia officinalis water extract (prepared as a tea), a pilot trial was performed in healthy human volunteers, selected from an age group considered at risk to develop diabetes (chapter 2). This tea consumption ameliorated the lipid profile and increased the antioxidant defences of the volunteers, without causing hypoglycaemia and/or hepatotoxicity. These data indicate that S. officinalis tea may offer compounds with beneficial properties on the prevention of cardiovascular diseases (CVDs), the major cause of morbidity and mortality in diabetic patients. In a subsequent study, using dietary carbohydrate manipulation, the effects of the aqueous extracts of Salvia fruticosa (SFT) and rosmarinic acid (RA), the major phenolic compound of S. officinalis and S. fruticosa extracts, in several pathways of the lipid metabolism were evaluated (chapter 3). While the low carbohydrate (Lc) diet showed to reduce plasma cholesterol levels, SFT treatment during the four days of the reintroduction of the normal (referred as the high carbohydrate, [Hc]) diet showed to increase HDL cholesterol levels. Both SFT and RA treatments showed a potential to regulate the expression of transcription factors that modulate several lipogenic and cholesterolgenic enzymes. In addition, RA drinking may be useful in modulating the hepatic fatty acid oxidation and preventing the carbohydrate-induced raise of intestinal cholesterol uptake. Chapter 4 is dedicated to the study of the effects of luteolin-7-glucoside (L7G), a dietary flavonoid also present in S. officinalis extract, on lipid metabolism in healthy rats. The results indicated that, like RA (chapter 3), L7G stimulated the expression of genes involved in fatty acid oxidation. In addition, L7G showed to downregulate the expression of the rate-limiting enzyme of the cholesterol biosynthetic pathway and to potentially repress the sterol regulatory element-binding protein-1 (SREBP-1) activity. Finally, a study was designed to evaluate the effects of glucose and RA in butyrate (NaBu)-differentiated HT-29 and spontaneously differentiated Caco-2 cells, frequently deemed good in vitro models of the intestinal epithelium (chapter 5). The results showed that the cellular growth and differentiation status of both cell lines were differently affected by glucose. A subcellular fractionation procedure revealed an increase of the sodium-glucose cotransporter 1 (SGLT1) protein at the apical membrane (BBM) and a raise on the facilitated glucose transporter 2 (GLUT2) in the remaining intracellular membrane fraction (including the basolateral membrane, [BLM]) of NaBudifferentiated HT-29 cells. RA did not affect SGLT1 expression in NaBu-differentiated HT-29 cells. This evidence disagrees with the previous in vivo observations, where RA showed to repress BBM SGLT1 expression in response to dietary carbohydrates. Despite disclosing the same intracellular location in Caco-2 cells, the expression and/or location of both SGLT1 and GLUT2 were not affected by glucose or insulin. Also in HT-29 cells, insulin did not modify SGLT1 expression suggesting that, the hormone, may not contribute to the translocation of the transporter from intracellular storage sites to the apical membrane. This work allowed us to conclude that the studied Salvia species and their natural compounds may be useful in preventing and controlling diabetes and associated complications, namely dyslipidemia. ; A diabetes de mellitus tipo 2 (T2DM) é uma doença metabólica caracterizada por elevados níveis de glucose no sangue (hiperglicemia), como consequência de falhas na secreção e/ou ação da insulina. A T2DM representa um fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares (DCVs) uma vez que, além da hiperglicemia, os diabéticos apresentam frequentemente níveis anormais de lípidos no sangue (dislipidemia diabética). Com a doença a atingir proporções epidémicas, surge a necessidade de encontrar terapias inovadoras ou complementares às metodologias tradicionalmente usadas no controlo da hiperglicemia e dislipidemia. A presente tese teve como objetivo estudar os efeitos de duas espécies do género de Salvia (S. officinalis e S. fruticosa) na prevenção da diabetes e suas complicações. Este trabalho pretendeu ainda identificar compostos naturais destas plantas medicinais com potencial antidiabético e de redução lipídica e caracterizar os seus mecanismos de ação no fígado e no intestino delgado, importantes alvos na progressão da diabetes. Com o intuito de estudar o potencial antidiabético do extrato aquoso de S. officinalis (preparado como chá), realizou-se um estudo piloto em voluntárias saudáveis que, de acordo com a idade, constituíam um grupo de risco para o desenvolvimento da diabetes (capítulo 2). O consumo deste chá melhorou o perfil lipídico e aumentou as defesas antioxidantes das voluntárias, sem no entanto provocar hipoglicemia e/ou hepatotoxicidade. Estas evidências indicam que o chá de S. officinalis pode conter compostos benéficos para a prevenção das DCVs, a principal causa de morbilidade e mortalidade em diabéticos. Num estudo posterior, recorreu-se à manipulação da dieta para avaliar os efeitos dos extratos aquosos de Salvia fruticosa (SFT) e do ácido rosmarínico (RA), o principal composto fenólico dos extratos de S. officinalis e S. fruticosa, em alguns processos do metabolismo lipídico (capítulo 3). A dieta pobre em hidratos de carbono (Lc) diminuiu os níveis plasmáticos de colesterol enquanto o SFT, administrado aquando da reintrodução da dieta normal (referida como rica em hidratos de carbono, [Hc]), aumentou os níveis de HDL no plasma. Ambos os tratamentos (SFT e RA) demonstraram efeitos na regulação de fatores de transcrição envolvidos na expressão de enzimas que controlam a síntese lipídica. Adicionalmente, o RA demonstrou ser eficaz na indução de genes envolvidos na oxidação hepática de ácidos gordos e na prevenção de uma excessiva absorção intestinal de colesterol, como resposta à manipulação da dieta. O capítulo 4 é dedicado ao estudo dos efeitos da luteolina-7-glucosideo (L7G), um flavonoide também presente no extrato de S. officinalis, no metabolismo lipídico em ratos saudáveis. Os resultados obtidos demonstraram que, tal como o RA (capítulo 3), a L7G induz a expressão de genes envolvidos na oxidação de ácidos gordos. Além disso, a L7G diminuiu a expressão da enzima reguladora da síntese endógena de colesterol e sugeriu uma potencial inibição da atividade do SREBP-1 (um fator de transcrição regulador da lipogénese). Por fim, realizou-se um estudo para avaliar os efeitos da glucose e do RA em células HT-29, diferenciadas com butirato (NaBu) e Caco-2, diferenciadas espontaneamente em cultura. Estas linhas celulares são frequentemente consideradas bons modelos in vitro do epitélio intestinal (capítulo 5). Verificou-se que o crescimento e o estado de diferenciação de ambas as linhas celulares foram distintamente afetados pela glucose. O isolamento de frações celulares revelou um aumento da expressão proteica do transportador da glucose SGLT1 na membrana apical (BBM) e um enriquecimento do transportador da glucose GLUT2 na fração das restantes membranas intracelulares (incluindo a membrana basolateral, [BLM]) em células HT-29 diferenciadas com NaBu. A expressão do SGLT1 nesta linha celular não foi afetada pelo RA. Esta observação opõe-se aos resultados previamente obtidos in vivo, que demonstraram a eficácia do RA para prevenir o aumento dos níveis de SGLT1 na BBM, em consequência da manipulação dos hidratos de carbono na dieta. Os transportadores (SGLT1 e GLUT2) demonstraram possuir a mesma localização intracelular em Caco-2 contudo, a expressão e a localização de ambas as proteínas não foram afetadas pela glucose nem pela insulina. Do mesmo modo, os níveis proteicos e a localização intracelular d...

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