Anmerkungen:
Zusammenfassungen in deutscher und englischer Sprache
Beschreibung:
Diese Dissertation konzentriert sich auf mehrere Aspekte, die für die Entwicklung von Gegenmaßnahmen gegen die beiden am weitesten verbreiteten, durch Mücken übertragenen Flaviviren, Dengue-Virus (DENV) und Zika-Virus (ZIKV), relevant sind, darunter die Verbesserung von Tiermodellen, rationales Design und Testen von Impfstoffen und die Entdeckung neuartiger antiviraler Medikamente. Kapitel 2 ist ein Übersichtsartikel, der ein umfassendes Bild des aktuellen Stands der Entwicklung von Dengue-Impfstoffen liefert und detailliert die Eigenschaften von Antikörper- und T-Zell-Antworten diskutiert, die durch natürliche Infektionen und (experimentelle) Impfungen induziert werden. Kapitel 3 berichtet über die Etablierung eines vorübergehend immungeschwächten Mausmodells einer Infektion mit dem Dengue-Virus Serotyp 2 (DENV2), bei dem eine Antikörper-vermittelte Blockade der Typ-I-Interferon-Signalübertragung verwendet wird, um erwachsene Wildtyp-C57BL/6J-Mäuse für die Nicht-Maus-angepassten DENV2-Stamm D2Y98P empfänglich zu machen. Dieses In-vivo-System ist leicht anwendbar und bietet dem Fachgebiet ein handhabbares Werkzeug für die vorklinische Bewertung von Interventionsstrategien. Kapitel 4 stellt die In-vitro-Charakterisierung und Immunogenität eines modifizierten Vacciniavirus-Ankara (MVA)-Vektor-Impfstoffkandidaten vor, der eine DENV2-Nichtstrukturprotein-1-(NS1)-Glykosylierungsmutante exprimiert, der die Fähigkeit fehlt, eine endotheliale Hyperpermeabilität auszulösen. Die in geimpften Mäusen hervorgerufenen Antikörper- und T-Zell-Antworten wurden weiter seziert, was bisher unbekannte Merkmale von NS1-spezifischen Immunantworten enthüllte. Kapitel 5 beschreibt die Bewertung von niedermolekularen Kinase-Inhibitoren als Inhibitoren der ZIKV-Replikation, die starke antivirale Aktivitäten für die Raf-Kinase-Inhibitoren Dabrafenib und Regorafenib identifizierten. Diese Inhibitoren wurden im Hinblick auf ihre Auswirkungen auf verschiedene Schritte des viralen Replikationszyklus genauer untersucht, wobei unterschiedliche Wirkmechanismen trotz überlappender Zielprofile aufgedeckt wurden. Insgesamt bieten die in den Kapiteln 3 bis 5 vorgestellten Studien neue Perspektiven für die Entwicklung präventiver und therapeutischer Interventionen gegen DENV- und ZIKV-Infektionen. Die Implikationen der in diesen Studien erzielten Ergebnisse werden in Kapitel 6 diskutiert.