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Luo, Zaili
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Xin, Dazhuan
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Liao, Yunfei
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Ogurek, Sean
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Zhang, Feng
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Pfister, Stefan
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Roussel, Martine F.
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Weiss, William A.
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Andreassen, Paul
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Loss of phosphatase CTDNEP1 potentiates aggressive medulloblastoma by triggering MYC amplification and genomic instability
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- Medientyp: E-Artikel
- Titel: Loss of phosphatase CTDNEP1 potentiates aggressive medulloblastoma by triggering MYC amplification and genomic instability
- Beteiligte: Luo, Zaili [VerfasserIn]; Xin, Dazhuan [VerfasserIn]; Liao, Yunfei [VerfasserIn]; Berry, Kalen [VerfasserIn]; Ogurek, Sean [VerfasserIn]; Zhang, Feng [VerfasserIn]; Zhang, Liguo [VerfasserIn]; Zhao, Chuntao [VerfasserIn]; Rao, Rohit [VerfasserIn]; Dong, Xinran [VerfasserIn]; Li, Hao [VerfasserIn]; Yu, Jianzhong [VerfasserIn]; Lin, Yifeng [VerfasserIn]; Huang, Guoying [VerfasserIn]; Xu, Lingli [VerfasserIn]; Xin, Mei [VerfasserIn]; Nishinakamura, Ryuichi [VerfasserIn]; Yu, Jiyang [VerfasserIn]; Kool, Marcel [VerfasserIn]; Pfister, Stefan [VerfasserIn]; Roussel, Martine F. [VerfasserIn]; Zhou, Wenhao [VerfasserIn]; Weiss, William A. [VerfasserIn]; Andreassen, Paul [VerfasserIn]; Lu, Q. Richard [VerfasserIn]
- Erschienen: 10 February 2023
- Erschienen in: Nature Communications ; 14(2023), Artikel-ID 762, Seite 1-19
- Sprache: Englisch
- DOI: 10.1038/s41467-023-36400-8
- ISSN: 2041-1723
- Identifikator:
- Schlagwörter: Cancer genomics ; CNS cancer ; Tumour-suppressor proteins
- Entstehung:
- Anmerkungen:
- Beschreibung: MYC-driven medulloblastomas are highly aggressive childhood brain tumors, however, the molecular and genetic events triggering MYC amplification and malignant transformation remain elusive. Here we report that mutations in CTDNEP1, a CTD nuclear-envelope-phosphatase, are the most significantly enriched recurrent alterations in MYC-driven medulloblastomas, and define high-risk subsets with poorer prognosis. Ctdnep1 ablation promotes the transformation of murine cerebellar progenitors into Myc-amplified medulloblastomas, resembling their human counterparts. CTDNEP1 deficiency stabilizes and activates MYC activity by elevating MYC serine-62 phosphorylation, and triggers chromosomal instability to induce p53 loss and Myc amplifications. Further, phosphoproteomics reveals that CTDNEP1 post-translationally modulates the activities of key regulators for chromosome segregation and mitotic checkpoint regulators including topoisomerase TOP2A and checkpoint kinase CHEK1. Co-targeting MYC and CHEK1 activities synergistically inhibits CTDNEP1-deficient MYC-amplified tumor growth and prolongs animal survival. Together, our studies demonstrate that CTDNEP1 is a tumor suppressor in highly aggressive MYC-driven medulloblastomas by controlling MYC activity and mitotic fidelity, pointing to a CTDNEP1-dependent targetable therapeutic vulnerability.
- Zugangsstatus: Freier Zugang