Bartl, Martin
[Verfasser:in]
;
Pfaff, Michael
[Akademische:r Betreuer:in];
Li, Pu
[Sonstige Person, Familie und Körperschaft];
Kaleta, Christoph
[Sonstige Person, Familie und Körperschaft]
Dynamische Optimierung zur Identifikation von Regulationsstrategien des Stoffwechsels
- [Online-Ausg.]
Beschreibung:
In dieser Arbeit werden optimale Regulationsstrategien von Stoffwechselnetzwerken unter Anwendung der quasi-sequentiellen Methode identifiziert und analysiert. Diese Vorgehensweise setzt Erweiterungen der quasi-sequentiellen Methode voraus, welche im ersten Teil der Arbeit beschrieben werden. Die Erweiterungen betreffen eine Kontrolle der Approximationsgenauigkeit der Zustandsverläufe und eine adaptive Diskretisierung während der Lösung des Optimierungsproblems. Hierbei wurde die Approximationskontrolle in der Simulationsschicht der quasi-sequentiellen Methode realisiert. Dies führt dazu, dass gradienten-basierte Lösungsalgorithmen in ihrer iterativen Lösungsstrategie ungehindert fortfahren können und somit keine Neustarts notwendig sind. Weiterhin verbessert die gesicherte Approximationsgenauigkeit die Konvergenzeigenschaften und erhöht die Robustheit gegenüber den Startwertschätzungen der zu optimierenden Steuerungsprofile.Im zweiten Teil wird die Identifikation von Regulationsstrategien des Stoffwechsels mit den obigen Erweiterungen der quasi-sequentiellen Methode für zwei verschiedene Regulationsszenarien durchgeführt. In Szenario A wird durch die Formulierung von Optimalsteuerungsproblemen untersucht, welche Aufgabe die transkriptionelle Regulation bei der Kontrolle von Stoffwechselnetzwerken übernimmt. Es ergibt sich für steigende Kosten der Enzyme ein Umschalten des optimalen regulatorischen Programms von einer dünn verteilten, transkriptionellen Regulation zu einer umfassenden, transkriptionellen Regulation. Die Vorhersagen dieser regulatorischen Strategien wurden durch eine teilsystem-bezogene Datenanalyse in Escherichia coli überprüft und können durch einen Kompromiss zwischen zu minimierenden Kosten für Proteine und einer optimalen Antwortzeit auf veränderte Umweltbedingungen erklärt werden. In Szenario B wird die Situation untersucht, wo alle Enzyme transkriptionell reguliert werden und sich somit der Fokus auf optimale Aktivierungsstrategien verändert. Dabei ergeben sich, in Abhängigkeit der Proteinmassen und der Proteinsynthesekapazität verschiedene Ausprägungen von optimalen Aktivierungsstrategien. Weiterhin ergeben sich für große Unterschiede in den benötigten Proteinmassen komplexe Aktivierungsstrategien. Die Signaturen dieser Aktivierungsstrategien und auch der Einfluss der Beschränkungen wurden in den Regulationen von vielen Stoffwechselnetzwerken in hunderten Prokaryoten nachgewiesen.