Beschreibung:
Motoneuronerkrankung, SMA, Therapie. - Die Spinale Muskelatrophie (SMA) ist durch eine Degeneration der ?-Motoneurone im Rückenmark gekennzeichnet, welche zu einer progressiv voranschreitenden Atrophie der proximalen Muskulatur führt. Deletionen oder Mutationen im Survival of motoneuron1 (Smn1)-Gen und eine dadurch herabgesetzte Konzentrationen des SMN-Proteins führen zu dieser Krankheit. Obwohl SMA im Allgemeinen als Motoneuron-Erkrankung bezeichnet wird, sind auch andere neuronale Zellpopulationen wie zum Beispiel sympathische Nervenzellen betroffen. Auf morphologischer Ebene zeigen sich jedoch zellspezifische Unterschiede im degenerativen Muster. Während bei Motoneuronen hauptsächlich die afferenten zentralen Synapsen im Rückenmark sowie die efferenten neuromuskulären Endplatten betroffen sind, zeigen sympathische Neurone im Wesentlichen Defekte im Neuritenwachstum. Obwohl SMA auf genetischer Ebene relativ gut beschrieben ist, sind die molekularen Mechanismen, welche zu neuronalen Defekten sowie zu deren zellspezifischen Unterschieden führen, weitgehend unbekannt. In dieser Studie beschreiben wir die zellspezifische Dysregulation zweier biochemischer Signalwege, dem Rho-Kinase (ROCK)- sowie dem Extracellular Regulated Kinase (ERK)-Signalweg, welche zu spezifischen Phänotypen in verschiedenen SMA-Modellen führt. In einem in vitro SMA-Modell sympathischer Neurone konnten wir einen Zusammenhang zwischen einem spezifischen Dysregulierungsmuster des ROCK-Signalweges, welcher die Aktin-Dynamik am neuronalen Wachstumskegel kontrolliert, mit Neuritenwachstumsdefekten herstellen. Darüber hinaus konnten wir das neuronal exprimierte Protein Profilin2a, welches sowohl an SMN als auch an ROCK bindet, als molekulare Brücke identifizieren, welche die Dysregulierungen des ROCK-Signalweges unter SMN...