Schulz, Katharina
[Sonstige Person, Familie und Körperschaft];
Bleich, André
[Sonstige Person, Familie und Körperschaft];
Breves, Gerhard
[Sonstige Person, Familie und Körperschaft]
Charakterisierung der LEW/Ztm-Rag1em1Ztm Ratte
: ein neues immunsupprimiertes Tiermodell
- [1. Aufl.]
Beschreibung:
Rag1, Immundefizienz, Tiermodell Rag1. - Die Gene Rag1 und Rag2 sind unerlässlich für die Reifung der Lymphozytenvorläufer zu T- und B-Zellen. Sie bewirken eine effiziente Rekombination der Gene der Antigenrezeptoren und Immunglobulinmoleküle und sorgen somit für deren große Diversität und Antigenspezifität. Sind diese Gene in ihrer Funktion gestört, kommt es zur Ausprägung zahlreicher Immundefizienzerkrankungen, für die es nur wenige Therapiemöglichkeiten gibt. Zu diesen zählt auch das humane Omenn Syndrom. Das Hauptziel dieser Arbeit bildet die phänotypische Charakterisierung der Rag1 defizienten LEW/Ztm-Rag1em1Ztm Ratte. Weiterführend wurde dieses Rattenmodell mit weiteren Rag defizienten murinen Tiermodellen verglichen und seine Verwendbarkeit als Modell für das Omenn Syndrom überprüft. Dazu wurde zum einen die klinische Ausprägung dieses Gendefektes analysiert und zum anderen dessen Einfluss auf die Lymphozytenpopulation in dieser Ratte untersucht. Aus diesen Analysen kann geschlussfolgert werden, dass die LEW/Ztm-Rag1em1Ztm Ratten im Alter von 7 bis 12 Wochen zahlreiche klinische Symptome entwickeln. Dazu zählen Hautrötung und –schuppung, Alopezie, Durchfall, Infektionen der Atemwege, Gewichtsverlust und Thymusdysplasie. Im histologischen Bild zeigen sich diffuse Infiltrationen mit Entzündungszellen in den lymphatischen Organen, den Lungen, Lebern, Speicheldrüsen, dem Gastrointestinaltrakt und der Haut. Im Blut und den lymphatischen Organen der Rag1 defizienten Ratten sind keine reifen B-Zellen nachweisbar. Die Anzahl der T-Lymphozyten ist signifikant vermindert. Diese Zellen weisen einen vermehrt aktivierten Phänotyp auf und zeigen in vitro eine verminderte Immunreaktion beim Kontakt mit Antigenen. Der Anteil der NK-Zellen in diesen Tieren ist erhöht. Des Weiteren weisen sie verminderte IgG Level und erhöhte Zytokinkonzentrationen im Blutserum sowie eine Eosinophilie im Blut auf. Bis auf wenige Ausnahmen nähert sich dieser Phänotyp stark dem des Omenn Syndroms an. Im Hinblick auf die Verwendbarkeit eines Tiermodells für diese Krankheit eignet sich die LEW/Ztm-Rag1em1Ztm Ratte gegenüber den anderen verfügbaren Rattenmodellen am besten. In der Zukunft sollte der genaue Mechanismus geklärt werden, aufgrund dessen es zu der Entwicklung einer eingeschränkten T-Zellpopulation in diesem Rattenstamm kommt.