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Harting, Tatjana Paola [VerfasserIn] ; Nolte, Ingo [AkademischeR BetreuerIn]; Murua Escobar, Hugo [AkademischeR BetreuerIn]

Die Wirkung von Dichloressigsäure auf kanine epitheliale Tumorzelllinien aus Mamma, Prostata und Blase - [1. Auflage 2016]

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  • Medientyp: E-Book; Hochschulschrift
  • Titel: Die Wirkung von Dichloressigsäure auf kanine epitheliale Tumorzelllinien aus Mamma, Prostata und Blase
  • Beteiligte: Harting, Tatjana Paola [VerfasserIn]; Nolte, Ingo [AkademischeR BetreuerIn]; Murua Escobar, Hugo [AkademischeR BetreuerIn]
  • Erschienen: Hannover: Tierärztliche Hochschule Hannover, 2016
  • Ausgabe: 1. Auflage 2016
  • Umfang: 1 Online-Ressource (74 Seiten, 1.200 KB)
  • Sprache: Deutsch
  • ISBN: 9783863453589
  • Identifikator:
  • Schlagwörter: Dichloracetat > Tumorhemmstoff > Zellteilung > Hund
  • Entstehung:
  • Hochschulschrift: Dissertation, Tierärztliche Hochschule Hannover, 2016
  • Anmerkungen: Zusammenfassungen in deutscher und englischer Sprache
  • Beschreibung: Neben den klassischen Therapieoptionen wie Chirurgie und Radiotherapie werden zur Krebstherapie beim Hund in großem Umfang Chemotherapeutika verwendet, die aus der Anwendung beim Menschen bekannt sind. Die damit verbundenen Nebenwirkungen und die Kosten begrenzen jedoch den Einsatz. Deshalb wird weltweit nach wirksamen und kostengünstigen Alternativen für den Hund gesucht. Als anerkanntes in vitro Modell eignen sich Tumorzelllinien, insbesondere für das Screening von potentiell chemotherapeutisch wirksamen Substanzen. Dichloressigsäure (DCA), als kostengünstiges und einfach herzustellendes Arzneimittel, soll den im Rahmen des Warburg Effektes entgleisten Energiestoffwechsel von Tumorzellen revidieren. Zur Prüfung der Wirksamkeit von DCA wurden in der vorliegenden Studie Zelllinien epithelialer Tumoren verwendet. Dabei handelt es sich um Linien aus drei Prostataadeno- (DT08/46, CT1258, DT15/08), drei Übergangszell- (DT08/40, DT15/06, DT15/09) und zwei Mammakarzinomen (MTH52C, DT14/06T) sowie aus benignem (ZMTH3) und klinisch gesundem Mammagewebe (MTH53A). Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Wirksamkeit von 10 mM DCA auf die Zellteilung und die damit verbundene Änderung metabolischer Prozesse in vitro zu evaluieren. Dabei wurde insbesondere die Zellzahl, die Laktatproduktion sowie das Proliferations- und Apoptoseverhalten analysiert. Die Proliferation wurde anhand des Proliferationsmarkers Ki67 ermittelt und die Apoptose wurde über Durchflusszytometrie sowie mit der TUNEL Methode in der Fluoreszenzmikroskopie evaluiert. In diesem Zusammenhang wurden die in der Apoptosekaskade involvierten Proteine C-Jun-N-terminale Kinase (JNK) und Bcl-2-Antagonist of Cell Death (BAD) sowie das pro-pro­liferative sowie anti-apoptotische Tumor­promoterprotein Survivin in der Luminex Magnetic Bead Technologie nachgewiesen. Zusätzlich wurde die mitochondriale Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies untersucht, die ihrerseits auch im Zusammenhang mit der Apoptoseinduktion steht. Im Rahmen des veränderten Energiestoffwechsels stand die Laktatfreisetzung in das Medium sowie die Expression der inaktivierten Pyruvatdehydrogenase (Luminex) im Fokus. Außerdem wurden die Effekte von DCA auf drei, im Proliferations- (miR-141, miR-145, miR-375) und Apoptosegeschehen (miR-141, miR-145) involvierte MikroRNAs (miR) untersucht. DCA hatte auf kanine Tumorzelllinien einen anti-proliferativen Effekt jedoch ohne erkennbare Apoptoseinduktion, welches sich in einem reduzierten Nachweis des Proliferationsmarkers Ki67 äußerte. Zwar kam es in fast allen Tumorzelllinien zu einer gesteigerten Produktion von mitochondrialen reaktiven Sauerstoffspezies sowie zu einer verminderten Expression von Survivin, jedoch sind diese Veränderungen nicht aus­reichend um eine Apoptoseinduktion zu belegen. DCA führte in den untersuchten Zelllinien zu einer Reduktion der Laktatproduktion infolge einer indirekten PDH-Aktivierung, welches die Revidierung des Energiestoffwechsels von der aeroben Glykolyse hin zur Glukoseoxidation bestätigt. Dabei zeigte DCA eine insgesamt einheitliche Wirkung auf die Zelllinien der Übergangszellkarzinome, während in den Zelllinien der Prostatakarzinome und der Mamma untereinander deutliche Unterschiede in der Zellzahl, der Laktatproduktion, der Survivin, PDH sowie MikroRNA Expression und der Mitochondrienaktivität auftraten. Der in humanen nicht-neoplastischen Zelllinien ausbleibende Einfluss von DCA war in der eigenen Studie in der kaninen nicht-neoplastischen Mammazelllinie MTH53A nicht vorhanden. Die alleinige systemische Anwendung von DCA in der Tumortherapie beim Hund ist auf Grund von zu erwartenden gravierenden Nebenwirkungen in der hier geprüften Dosierung von 10 mM in vivo nicht möglich. Eine geringere Dosierung verspricht auf Grund der vermutlich zu schwachen Wirkung keinen Erfolg. Lediglich eine Kombinationstherapie mit anderen Chemotherapeutika oder Bestrahlung könnte einen synergistischen Effekt und gleichzeitig eine Dosisreduktion von DCA ermöglichen. Dies zu belegen, erfordert jedoch über die eigene Studie hinausgehende weitere Untersuchungen.
  • Zugangsstatus: Freier Zugang