Anmerkungen:
Zusammenfassungen in deutscher und englischer Sprache
Beschreibung:
Die Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine monogenetische, neurodegenerative Erkrankung, welche in ihrer schwersten Form bei Neugeborenen zum Absterben von Motoneuronen, progressiver Muskelschwäche und -atrophie führt. Der Verlust des SMA-verursachenden Genprodukts Survival of motoneuron (SMN) resultiert in pathologischen Veränderungen in Motoneuronen. Diese beinhalten Defekte im Spleißen von mRNA, Dysregulation des Aktinzytoskeletts und letztlich das Absterben dieser Zellen. Die veränderte Regulation des Zytoskeletts in SMA wird durch hyperaktive RhoA-associated coiled-coil kinase (ROCK) verursacht, welche wiederum Aktin-bindende Proteine reguliert, die im Auf- und Abbau von F-Aktin eine Rolle spielen. Die Gründe, die zur Hyperaktivierung von ROCK führen, sind jedoch weitgehend unbekannt. Es war das Ziel dieser Dissertation, differenziell exprimierte Biomoleküle zu identifizieren, die oberhalb von ROCK liegen. Ferner sollte ihre Rolle in der SMA Pathogenese untersucht werden. Im ersten Teil dieser Studie wurden Transkriptomanalysen in einem zellulären SMA Modell durchgeführt. Hier wurden Rezeptoren und Liganden verschiedener Klassen identifiziert, die die Richtung während des axonalen Wachstums bestimmen. Darüber hinaus wurden Transkripte von kleinen GTPasen, die in der Zytoskelettregulation involviert sind, dysreguliert gefunden. Der richtungsweisende Rezeptor PlexinD1, der in der Transkriptomanalyse identifiziert worden war, wurde in weiterführenden Experimenten betrachtet, da er u.a. ROCK als Effektorkinase nutzt. Der zweite Teil dieser Studie beschreibt, dass PlexinD1 durch Metalloproteasen geschnitten wird. Dieses Schneiden in SMA ändert die Rezeptoreigenschaften nach Stimulation mit Semaphorin3E, einem spezifischen Liganden für PlexinD1. Inhibition von Metalloproteasen stellt die veränderte Signaltransduktion wieder her. Darüber hinaus bindet das intrazelluläre PlexinD1 Fragment an actin rods. Diese sind Aktin-enthaltende Strukturen, die sich bei oxidativem Stress ausbilden, und bisher aus der Alzheimerschen Krankheit bekannt sind. Zusammenfassend liefern diese Daten eine mögliche Rationale für den Einsatz von Metalloproteaseinhibitoren in SMA, um das Schneiden von PlexinD1 zu verhindern, die Signaltransduktion von PlexinD1 wiederherzustellen und die Anzahl an actin rods zu reduzieren. Im dritten Teil der Studie wurde ein weiteres Effektormolekül von PlexinD1 untersucht, phosphatase and tensin homologue (PTEN). Es wurde gezeigt, dass PTEN mit SMN interagiert und dieses dephosphoryliert. Diese Dephosphorylierung reguliert die Stabilität von SMN und die Anzahl an Kernkörperchen, die für die Maturierung von kleinen nukleären Ribonukleoprotein Partikeln (snRNPs), Bestandteile des Spleißosoms, notwendig sind. Zusammenfassend eröffnen die Erkenntnisse dieser Dissertation neue Möglichkeiten, Phänotypen der SMA zu vermindern. Erstens, der Einsatz von Metalloproteaseinhibitoren ist eine potenzielle Strategie, um PlexinD1-assoziierte Wegfindungsdefekte während der Axonogenese zu verhindern. Zweitens, die Modulation der SMN Phosphorylierung ermöglicht es, die Stabilität und Funktion von SMN zu erhöhen.