Development of network-based analysis methods with application to the genetic component of asthma ; Développement de méthodes d'analyse de réseaux de gènes : application à la composante génétique de l'asthme
Titel:
Development of network-based analysis methods with application to the genetic component of asthma ; Développement de méthodes d'analyse de réseaux de gènes : application à la composante génétique de l'asthme
Anmerkungen:
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Beschreibung:
Les études d'association pan-génomiques (GWAS) ont permis d'identifier de nouveaux locus associés à l'asthme, mais ces loci n'expliquent qu'une partie de la composante génétique de cette maladie. Une limite de ces études est qu'elles sont basées sur des analyses simple-marqueurs qui manquent de puissance pour détecter des variants génétiques à effet marginal faible et influençant conjointement le risque de maladie. Des stratégies, qui intègrent des connaissances biologiques, comme les interactions protéine-protéine (PPI) ou des réseaux de gènes avec des résultats de « GWAS », ont été proposées pour identifier des modules de gènes associés aux maladies. Les objectifs de cette thèse étaient de développer des méthodes d'analyse de réseaux de gènes, et de les appliquer à des données pan-génomiques de l'asthme pour identifier de nouveaux gènes candidats et des processus biologiques potentiellement impliqués dans l'asthme.Le premier travail de thèse a consisté à étendre une méthode de recherche de réseau de gènes à partir de données de « GWAS » (dmGWAS) pour identifier de nouveaux gènes associés à l'asthme. Nous avons utilisé deux jeux de données, chacun correspondant aux résultats d'une méta-analyse de neuf études d'association pan-génomiques de l'asthme de l'enfant (5,924 et 6,043 sujets, et appelés META1 et META2). Nous avons développé une nouvelle méthode pour calculer les p-valeurs de chaque gène à partir des p-valeurs des SNPs et proposé une stratégie de recherche bidirectionnelle à partir des deux jeux de données pan-génomiques pour identifier un module de gènes. Nous avons détecté un module de 91 gènes associé à l'asthme (p < 1e-5). Ce module est composé d'un réseau central et de cinq réseaux périphériques. Parmi les 91 gènes, 19 gènes étaient nominalement significatifs dans les deux jeux de données et incluaient 13 gènes à 4 loci trouvés précédemment associés à l'asthme (2q12, 5q31, 9p24.1, 17q12-q21), et six gènes à six nouveaux loci: CRMP1 (4p16.1), ZNF192 (6p22.1), RAET1E (6q24.3), CTSL1 (9p21.33), ...