Elias, Jan
[Verfasser:in]
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Paris 6
[Mitwirkende:r];
Clairambault, Jean
[Mitwirkende:r];
Perthame, Benoît
[Mitwirkende:r]
Modélisation mathématique du rôle et de la dynamique temporelle de la protéine p53 après dommages à l'ADN induits par les médicaments anticancéreux ; Mathematical model of the role and temporal dynamics of protein p53 after drug-induced DNA damage
Titel:
Modélisation mathématique du rôle et de la dynamique temporelle de la protéine p53 après dommages à l'ADN induits par les médicaments anticancéreux ; Mathematical model of the role and temporal dynamics of protein p53 after drug-induced DNA damage
Anmerkungen:
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Beschreibung:
Plusieurs modèles pharmacocinétiques-pharmacodynamiques moléculaires ont été proposés au cours des dernières décennies afin de représenter et de prédire les effets d'un médicament dans les chimiothérapies anticancéreuses. La plupart de ces modèles ont été développés au niveau de la population de cellules, puisque des effets mesurables peuvent y être observés beaucoup plus facilement que dans les cellules individuelles.Cependant, les véritables cibles moléculaires des médicaments se trouvent au niveau de la cellule isolée. Les médicaments utilisés soit perturbent l'intégrité du génome en provoquant des ruptures de brins de l'ADN et par conséquent initialisent la mort cellulaire programmée (apoptose), soit bloquent la prolifération cellulaire, par inhibition des protéines (cdks) qui permettent aux cellules de procéder d'une phase du cycle cellulaire à la suivante en passant par des points de contrôle (principalement en G₁/S et G₂_2/M). Les dommages à l'ADN causés par les médicaments cytotoxiques ou la γ-irradiation activent, entre autres, les voies de signalisation contrôlées par la protéine p53 qui forcent directement ou indirectement la cellule à choisir entre la survie et la mort.Cette thèse vise à explorer en détail les voies intracellulaires impliquant la protéine p53, ``le gardien du génome", qui sont initiées par des lésions de l'ADN, et donc de fournir un rationnel aux cancérologues pour prédire et optimiser les effets des médicaments anticancéreux en clinique. Elle décrit l'activation et la régulation de la protéine p53 dans les cellules individuelles après leur exposition à des agents causant des dommages à l'ADN. On montre que les comportements dynamiques qui ont été observés dans les cellules individuelles peuvent être reconstruits et prédits par fragmentation des événements cellulaires survenant après lésion de l'ADN, soit dans le noyau, soit dans le cytoplasme. Ceci est mis en œuvre par la description du réseau des protéines à l'aide d'équations différentielles ordinaires (EDO) et partielles (EDP) ...