HYDE : Konsistente Bewertung von Protein-Ligand-Komplexen auf der Basis von Wasserstoffbrücken- und Dehydratationsenergie ; von der Theorie zur Anwendung
Titel:
HYDE : Konsistente Bewertung von Protein-Ligand-Komplexen auf der Basis von Wasserstoffbrücken- und Dehydratationsenergie ; von der Theorie zur Anwendung
Beteiligte:
Schneider, Nadine
[VerfasserIn]
Erschienen:
Staats- und Universitätsbibliothek Hamburg Carl von Ossietzky, 2012-01-01
Anmerkungen:
Diese Datenquelle enthält auch Bestandsnachweise, die nicht zu einem Volltext führen.
Beschreibung:
Die Abschätzung der freien Bindungsenthalpie zwischen Biomolekülen ist ein Schlüsselproblem im computergestützten rationalen Wirkstoffentwurf. Die Suche nach neuen Leitstrukturen, in der mehrere hunderttausend Moleküle in einem virtuellen Screening getestet werden, erfordert dazu eine schnelle und zuverlässige Berechnung der Bindungsstärke der Moleküle zu einem Zielprotein. In dieser Dissertation wird die Weiterentwicklung von HYDE, einer Bewertungsfunktion zur Abschätzung der Bindungsenergie von Protein-Ligand-Komplexen, vorgestellt. Die Bewertung eines Protein-Ligand-Komplexes in HYDE basiert auf einer konsistenten Beschreibung der Wasserstoffbrücken- und Dehydratationsenergie. Die Terme der HYDE-Funktion wurden von einem innovativen Konzept abgeleitet, das die intermolekularen Wechselwirkungen von Molekülen in wässriger Lösung als auch mit den Wassermolekülen selbst theoretisch beschreibt. Dadurch ist es möglich sowohl die energetisch günstigen Beiträge durch Wasserstoffbrücken-Interaktionen und den hydrophoben Effekt als auch destabilisierende Beiträge, die durch die Desolvatisierung von polaren Atomen entstehen, in der Abschätzung der Bindungsenergie eines Protein-Ligand-Komplexes zu berücksichtigen. Gerade diese ungünstigen Beiträge zur Bindungsenergie sind wichtig, um aktive von inaktiven Molekülen in der Leitstruktur-Suche zu unterscheiden. Im Gegensatz zu vielen anderen Bewertungsfunktionen wurde HYDE nicht anhand von Protein-Ligand-Komplexen und experimentell bestimmten Bindungsaffinitäten kalibriert. Stattdessen wurden gemessene Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (logP) von kleinen Molekülen zur Parametrisierung verwendet, wodurch eine konsistente Quantifizierung der ungünstigen polaren Dehydratationsenergie ermöglicht wurde. Im Rahmen dieser Dissertation wurden verschiedene Aspekte der HYDE-Bewertungsfunktion überarbeitet, wie die Berechnung der Oberfläche, die zur Abschätzung der Dehydratationsenergie benötigt wird, die Modellierung der polaren Dehydratation als auch des ...