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Medientyp:
E-Book;
Hochschulschrift
Titel:
Zellbiologische und funktionelle Analyse humaner Mutationen im L1CAM-Gen nach Detektion in einem Fall von X-chromosomal gekoppeltem Hydrocephalus
Beschreibung:
Zusammenfassung: Mutationen im Gen für das neuronale Zelladhäsionsmolekül L1CAM führen während der Entwicklung des Nervensystems zur Ausbildung des sogenannten L1-Syndroms, einem Symptomkomplex, welcher die ursprünglich eigenständigen Entitäten X-chromosomaler Hydrocephalus mit Aquäduktstenose, spastische Paraplegie Typ I (MASA-Syndrom) und X-chromosomale Agenesie des Corpus Callosum zusammenfasst. Grundlage dieser Arbeit war der Fall einer Familie mit X-chromosomal gekoppeltem Hydrocephalus, in dem die Mutter als obligate Trägerin zwei unterschiedliche Missense Mutationen im L1CAM-Gen getrennt voneinander auf je einem Allel ihres X-Chromosoms aufwies. Diese führen zu einem Aminosäureaustausch in der ersten (p.W635C), beziehungsweise zweiten (p.V768I) Fibronektin Typ III-verwandten Domäne. Anhand verschiedener biochemischer und zellbiologischer in vitro-Versuche sollte die pathogenetische Relevanz der beiden Mutationen untersucht werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Mutation p.W635C in NSC-34 Zellen zu einer Retention von L1CAM im endoplasmatischen Retikulum führt und dadurch eine Reduktion der Proteinexpression an der Zelloberfläche sowie der L1CAM-vermittelten Zelladhäsion und des Neuritenwachstums bewirkt. Ebenso führt sie in primären murinen kortikalen Neuronen zu einer Unterbrechung des axonalen Transports von L1CAM in das terminale Axonende. Mittels Immunpräzipitation konnte eine Assoziation des mutierten L1CAM p.W635C mit dem ER-Chaperon Calnexin nachgewiesen werden. Dem entgegengesetzt weist die Mutation p.V768I eine regelrechte Zelloberflächenexpression auf und wird nicht im endoplasmatischen Retikulum zurückgehalten, zudem fördert sie das Wachstum von Neuriten ähnlich dem L1CAM-Wildtyp. Dennoch wirkt sie sich negativ auf die L1CAM-vermittelte Zell-Zelladhäsion aus, wenn auch in geringerem Ausmaß als die Mutation p.W635C. Zusammenfassend weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass es sich bei der L1CAM Missense Mutation p.W635C um eine loss of function-Mutation handelt, welche zur Ausbildung eines schweren L1-Syndroms führt. Die Mutation p.V768I könnte eine nicht-pathogene Variante des L1CAM-Gens oder aber eine pathogene Mutation mit niedriger Penetranz darstellen