Papaioannou, Dimitrios
[VerfasserIn]
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Veelken, Hendrik
[AkademischeR BetreuerIn]Department of Hematology, Leiden University Medical Center, The Netherlands
T-Zell vermittelte, B-Zell-Rezeptor-gezielte Immunüberwachung in Gesundheit und Erkrankung
Beschreibung:
Zusammenfassung: Hintergrund: Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass ein T-Zell-vermittelter Immunüberwachungs-Mechanismus eine aktive Rolle in der Pathogenese des FLs ausübt. Das Ziel dieser Thesis umfasst die Untersuchung i) des Vorkommens eines solchen Mechanismus in der Entwicklung anderer Lymphom-Subentitäten ii) die weitere Aufklärung des Einflusses der SHM im Immunselektions-Prozess beim FL iii) und das Vorkommen eines Immunüberwachungs-Mechanismus in der Entwicklung des gesunden humanen und murinen B-Zell-Rezeptor (BZR) Repertoires.Materialien und Methoden: Mittels BIMAS-Summenscore wurde Material von 32 MCL und 12 MZL Patienten untersucht. HLA-bindende Peptide von neun FL Idiotypen mit gemeinsamer IGHV3-23*01 Genexpression und der unmutierten IGHV3-23*01 Keimzellsequenz wurden identifiziert und analysiert. Zusätzlich wurde ein reverser Immunogenitätsvergleich der gesunden BZR-Sequenzen mit einem double MHC congenic Mausmodel durchgeführt.Ergebnisse: Die Analyse der MCL- und MZL-Idiotypen ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen eigenen und fremden Idiotypen-Scores. Die Analyse der neun FL Idiotypen mit gemeinsamen IGHV3-23*01 Genexpression zeigte, dass somatische Hypermutation zu einer Erniedriegung der HLA-Bindungskräfte der entsprechenden Keimzellpeptide führt. Diese war prominenter, wenn die Präsentation auf eigenen HLA-Molekülen des Patienten, der die mutierten Peptiden exprimiert, stattfindet. Wenn die Analyse auf die Peptide, die einen Anstieg ihrer Immunogenität durch SHM zeigten, begrenzt wurde, war dieser Anstieg signifikant höher für Präsentationen auf fremden HLA-Molekülen. Die unvariablen Fraktionen der murinen BZR zeigten eine geringe, aber statistisch signifikante Erhöhung der MHC-Bindungskraft, wenn die Rezeptoren auf fremden MHC Klasse I-Molekülen präsentiert wurden. Die Ratio der relativen Frequenz der Ighv Gene in den verschiedenen Mausstämmen (fC57BL/6ByJ/fB6.C-H2d/bByJ) korrelierte invers (p=0.001) mit der Ratio der kalkulierten Immunogenität für die zwei MHC-Haplotypen (H2b/H2d Score). Schlussfolgerungen: Der T-Zellvermittelte Immunüberwachungs-Mechanismus scheint ein einzigartiges Merkmal des FLs zu sein. In der FL-Pathogenese generiert SHM mutierte Peptide, die durch einen Immunüberwachungs-Mechanismus kontrolliert und unterdrückt werden. Der T-Zell vermittelte Immundruck, der gegen die gemeinsamen Merkmale der Rezeptoren gerichtet ist, formt das gesunde BZR-Repertoire in einer subtilen, MHC-Typ-abhängigen Weise