Beschreibung:
Abstract: Die Chronische Mukokutane Kandidose (CMC) ist charakterisiert durch chronische Kandida-Infektionen der Schleimhäute und Kutis. Die genetische Ursache bei CMC-Patienten mit autosomal-dominantem (AD) Erbgang ist nicht hinreichend geklärt. Funktionssteigernde bzw. gain-of-function (GOF)-Mutationen im Transkriptionsfaktor STAT1 scheinen hierbei eine große Rolle zu spielen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine Kohorte, bestehend aus 44 familiären und 18 sporadischen CMC-Patienten, auf STAT1-Mutationen hin untersucht und diese funktionell evaluiert. Außerdem sollte der STAT1-CMC-Phänotyp systematisch erfasst und beschrieben werden.<br><br>Die genomische DNA der 62 CMC-Patienten (und von 43 gesunden Angehörigen) wurde exonweise sequenziert. Die funktionellen Auswirkungen von 7 STAT1-Mutationen auf die STAT1-Phosphorylierung wurden mittels FACS und ELISA in T-Zelllinien und Patienten-PBMC evaluiert. Klinische Daten wurden über einen standardisierter Fragebogen erhoben.<br><br>Insgesamt identifizierten wir 14 verschiedene, heterozygote STAT1-Mutationen. Etwas mehr als die Hälfte aller CMC-Patienten trug eine STAT1-Mutation (63 %), wobei ca. 80 % der Familien eine Mutation vererbten. Auf funktioneller Ebene fanden sich in den ELISA bei 2 Mutationen Charakteristika einer Hyperphosphorylierung, mittels FACS bei 5 Mutationen. Nach Auswertung von 26 Fragebögen war der STAT1-CMC-Phänotyp heterogener als erwartet. Neben Kandidosen litten viele Patienten auch an bakteriellen und viralen Infektionen in der Vorgeschichte, sowie an Autoimmunerkrankungen, darunter am häufigsten an einer Hypothyreose. <br><br>STAT1-GOF-Mutationen sind damit bei über der Hälfte AD-CMC-Fälle ursächlich für die Erkrankung. Weitere Untersuchungen werden benötigt, um den Zusammenhang zwischen der Überaktivität des Transkriptionsfaktors STAT1 und der darauf folgenden Signalachsen-Dysbalance besser zu verstehen. In Anbetracht des heterogenen klinischen Bildes der GOF-STAT1-Mutationen sollte auch dann an diese Mutationsform gedacht werden, wenn eine Kandidose nicht alleinig das Krankheitsbild dominiert