Beschreibung:
Abstract: Atherosklerose ist eine chronisch-degenerative Erkrankung großer und mittlerer Arterien, die durch eine kontinuierliche Verengung der Gefäße und Schädigung der Intima zu Ischämien und Thrombosen führt. Die Entstehung der Atherosklerose wird unter anderem durch eine Akkumulation von low density lipoprotein (LDL) und konsekutive Entzündungsprozesse vermittelt, an denen Leukozyten, insbesondere T Lymphozyten, wesentlich beteiligt sind. Im Sinne einer Autoimmunreaktion erkennen dabei T Lymphozyten Peptidsequenzen von körpereigenem Apolipoprotein B100 (ApoB100), dem Proteinanteil von LDL. Kürzlich wurden die T Zell-relevanten Oligopeptide innerhalb des ApoB100-Proteins identifiziert, darunter ApoB978-99 (P6). Eine Impfung mit P6 schützte Mäuse vor experimentell induzierter Atherosklerose, was die therapeutische Effizienz einer solchen T Zell abhängigen Immunmodulation bestätigt. Mangels einer Methode zur spezifischen Identifizierung solcher auto-reaktiver T Zellen sind jedoch die zu Grunde liegenden zellulären Prinzipien ungeklärt. Diese sind für das langfristige Ziel einer klinisch nutzbaren antigen-spezifischen Präventionsmethode gegen Atherosklerose unabdingbar.<br>In der vorliegenden Arbeit wurde eine neuartige Technik zur Detektion P6- spezifischer autoreaktiver T Zellen im Mausmodell etabliert. Sie basiert auf der Expression und Multimerisierung rekombinanter MHC-II Moleküle, die das Peptid P6 präsentieren. Damit gelang die Identifizierung eines natürlichen Repertoires an P6-reaktiven T Helferzellen in vivo, welches unter proatherogenen Bedingungen zunächst expandiert. Die überwiegende Mehrzahl dieser Zellen stellen sich als regulatorische T Zellen dar, die die Entzündung im Plaque eindämmen können. Unter protrahierten krankheitsfördernden Bedingungen verlieren diese Zellen ihre protektive Funktion, vermutlich entweder durch „Erschöpfung“ (Exhaustion) und anschließenden Zelltod oder durch Änderung ihres Differenzierungsprofils, hin zu einem proatherogenen Effektorphänotyp. Diese Ergebnisse zeigen die Existenz einer protektiven, T Zell vermittelten Autoimmunantwort in der Atherosklerose, die unter proentzündlichen Bedingungen nicht aufrechterhalten werden kann. Maßnahmen zur Unterstützung dieser Autoimmunantwort stellen eine neuartige Möglichkeit zur Prävention und Therapie der Volkskrankheit Atherosklerose dar