Purinerge Signaltransduktion im angeborenen und adaptiven Immunsystem in einer Pathophysiologie der COPD und deren Exazerbationsphasen

Medientyp: E-Book

Titel: Purinerge Signaltransduktion im angeborenen und adaptiven Immunsystem in einer Pathophysiologie der COPD und deren Exazerbationsphasen

Beteiligte: Schneider, Sven [Verfasser]; Merfort, Irmgard [Akademischer Betreuer]; Idzko, Marco [Akademischer Betreuer]; Bechthold, Andreas [Akademischer Betreuer]

Körperschaft: Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Fakultät für Chemie und Pharmazie

Erschienen: Freiburg: Universität, 2019

Umfang: Online-Ressource

Sprache: Deutsch

DOI: 10.6094/UNIFR/151620

Identifikator:

Schlagwörter: Obstruktive Ventilationsstörung ; Exazerbation ; Purinozeptor ; Zigarettenrauch ; Viren ; Bakterien ; Zelllinie ; Knockout ; Maus ; (local)doctoralThesis

Entstehung:

Hochschulschrift: Dissertation, Universität Freiburg, 2019

Anmerkungen:

Beschreibung: Abstract: Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine entzündliche Atemwegserkrankung, deren zugrunde liegende Pathogenese von persistierenden Entzündungen der kleinen (obstruktive Bronchiolitis) sowie der zentralen (chronische Bronchitis) Atemwege, exzessiver Bindegewebsvermehrung (Fibrose) und Lungenüberblähung der Alveolen (Emphysem) geprägt ist. Mit fortschreitendem Krankheitsverlauf erhöht sich das Risiko der Komorbiditäten wie auch das Auftreten akuter Symptomverschlechterungen, sogenannter Exazerbationen, die oft im Zusammenhang mit bakteriellen oder viralen Infektionen der Atemwege stehen und mit einem weiteren Anstieg der Komorbiditäten und auch Mortalität einhergehen. Um die COPD und vor allem deren Exazerbationen in Zukunft mithilfe neuer Therapieansätze effektiver behandeln zu können, bedarf es einer weiteren Aufklärung der zugrunde liegenden Pathomechanismen.<br>In der Vergangenheit wurde bereits den extrazellulären Purinen sowie den assoziierten purinergen Rezeptoren eine pathophysiologische Funktion bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen nachgewiesen. So fördert die Aktivierung der purinergen Rezeptoren P2X7, P2Y2, P2Y6 und P2Y14 auch die akute Zigarettenrauch (ZR)-induzierte Atemwegsentzündung in Mäusen. Nichtsdestoweniger wurde die Beteiligung der purinergen Signaltransduktion bei Exazerbationen bisher nicht hinreichend untersucht. Deshalb wurden im Rahmen dieser Doktorarbeit bakterielle wie auch virale Exazerbationen durch eine ZR-induzierte Atemwegsentzündung mit zusätzlicher Pathogen-Stimulation in murinen Modellen simuliert und die Rolle und Funktion der purinergen Signaltransduktion in diesem Pathomechanismus analysiert.<br>Es zeigte sich, dass die Administration von nontypeable Haemophilus influenzae oder poly(I:C) als bakterieller bzw. viraler Exazerbationsstimulus in ZR-exponierten Mäusen zu einer verstärkten ATP-Freisetzung sowie erhöhten Genexpression von P2rx4 und P2rx7 führte. Im Falle von NTHI trat sogar zusätzlich eine erhöhte P2ry14 und A2b Genexpression auf. Gleichzeitig führte die therapeutische Blockade der purinergen Signaltransduktion sowie die genetische Deletion purinerger Rezeptoren zu einer Milderung der Entzündungssymptome der Exazerbation. Mechanistisch scheint vor allem die pro-inflammatorische Wirkung der purinergen Signaltransduktionen im Zusammenhang mit der NALP3-Inflammasom-Aktivierung, der IL-1ß-Reifung und -Sekretion, der NF-κB-Aktivierung sowie der ROS-Bildung (ROS: reactive oxygen species) eine entscheidende Rolle während der Exazerbationsphasen zu spielen. Analog zu diesen Beobachtungen waren auch abgeschwächte Immunreaktionen auf LPS-, poly(I:C)- und CSE-Stimulation (CSE: cigarette smoke extract) in den P1R-, P2X4-, P2X7- und P2Y14-blockierten humanen THP-1 Monozyten- und NCI H292 Epithel-Zelllinien detektierbar.<br>Die exzessive und persistierende Inflammation in COPD-Patienten und insbesondere im Exazerbationsfall sind meist mit starken Änderungen der Zell- und Mediatorenkomposition in der bronchoalveolären Lavage, aber auch im peripheren Blut verbunden. So zeigten AECOPD- im Vergleich zu stabilen COPD-Patienten ein verstärktes Auftreten pro-inflammatorischer Zytokine (IL-6, IL-1ß, TNFα) elastolytischer Enzyme (MMP-9, MMP-12, NE), des Surfactant Proteins SP-D und Chemokine (IL-8, IP-10, MCP-1).<br>Die wichtige Rolle purinerger Signaltransduktion während Exazerbationen könnte in Zukunft weitere interessante Zielstrukturen für neue Therapieansätze liefern

Abstract: The chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is an inflammatory airway disease which underlying pathogenesis is characterized by a persistent inflammation in the small (obstructive bronchiolitis) and central (chronic bronchitis) airways, excessive connective tissue formation (fibrosis) and pulmonary overinflation (emphysema). The risk of comorbidities, acute symptom worsenings (AECOPD= exacerbation phases of a COPD) and frequency, which are often associated with bacterial or viral infections intensifying the prevalence of comorbidities and mortality is increased by disease progression. To treat the COPD and especially the AECOPD patients more effectively in future a detailed fundamental research of the underlying pathomechanisms is necessary. In the past extracellular purines and the associated purinergic receptors have already been associated with a pathophysiologic function in chronic inflammatory diseases. Thus, the activation of the purinergic receptors P2X7, P2Y2, P2Y6 und P2Y14 strengthens the cigarette smoke-induced airway inflammation in mice. Nevertheless, the participation of the purinergic signalling during AECOPD phases has not been sufficiently analysed. Therefore, as part of the presented thesis the viral and bacterial induced exacerbations were simulated with CS-induced lung inflammation and an additional pathogen stimulation to investigate the role and function of purinergic signalling in this pathomechanism. It becomes apparent that administration of NTHI or poly(I:C) as bacterial respectively viral exacerbation-stimulus in cigarette smoke-exposed mice elevates the ATP-release and induces the gene expression of P2rx4 and P2rx7. In case of NTHI there was even an additional increase in P2ry14 and A2b gene expression detectable. Simultaneously the therapeutic intervention of purinergic signalling as well as the genetic deletion of purinergic receptors led to an attenuated inflammation of the exacerbation. Mechanistically the pro-infammatory effects of purinergic signal transduction seem to be associated with NALP3 activation, IL-1ß maturation and secretion together with NF-κB activation and ROS formation as characteristic initiators of an AECOPD. Analogously to these observations an attenuated immune reaction to LPS, poly(I:C) and CSE stimulation was detected in the P1R-, P2X4-, P2X7- and P2Y14- antagonized THP-1 monocytic and NCI H292 epithelial cell lines. The excessive and persistent inflammations of COPD patients and especially in exacerbation phases are often related to strong alterations in cell and mediator composition of the bronchoalveolar lavage and peripheral blood. AECOPD patients compared to stable COPD individuals showed an augmented presence of pro-infammatory cytokines (IL-6, IL-1ß, TNFα), proteolytic enzymes (MMP-9, MMP-12, NE), the pulmonary surfactant protein D (SP-D) and chemokines (IL-8, IP-10, MCP-1). This important role of purinergic signalling during exacerbation phases could provide future target options for new therapeutic approaches

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