Der Einfluss des depressionsassoziierten Proteins Homer1a auf das glutamaterge Calciumsignal in Hirnschnitten des mediopräfrontalen Cortex von Mäusen

Medientyp: E-Book

Titel: Der Einfluss des depressionsassoziierten Proteins Homer1a auf das glutamaterge Calciumsignal in Hirnschnitten des mediopräfrontalen Cortex von Mäusen

Beteiligte: Mülsch, Felix [Verfasser:in]; Serchov, Tsvetan [Akademische:r Betreuer:in]; Normann, Claus [Sonstige Person, Familie und Körperschaft]; Clement, Hans-Willi [Sonstige Person, Familie und Körperschaft]

Körperschaft: Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Medizinische Fakultät

Erschienen: Freiburg: Universität, 2022

Umfang: Online-Ressource

Sprache: Deutsch

DOI: 10.6094/UNIFR/231913

Identifikator:

Schlagwörter: Tiermodell ; Signaltransduktion ; Depression ; Metabotroper Glutamatrezeptor ; Neuronale Plastizität ; (local)doctoralThesis

Entstehung:

Hochschulschrift: Dissertation, Universität Freiburg, 2022

Anmerkungen:

Beschreibung: Abstract: Die Depression kann als Ergebnis eines Lernprozesses verstanden werden, bei dem es zu einer unzureichenden Anpassung von Stimmung und Antrieb an Stress kommt. Als Grundlagen werden Änderungen in der Neuroplastizität vermutet, insbesondere im glutamatergen System. Homer1a ist ein aktivitätsabhängiges neuronales Gen mit Wirkung auf synaptosamale Proteine, welches als kritischer gemeinsamer Mechanismus für die Wirkung antidepressiver Interventionen identifiziert werden konnte.<br>Der molekulare Wirkungsmechanismus von Homer1a war nicht ausreichend bekannt. Darum war es Ziel dieser Arbeit den Einfluss von Homer1a auf die glutamaterge Signaltransduktion in Neuronen im mediopräfrontalen Cortex junger Mäuse zu untersuchen. Mittels Co-Immunopräzipitation und Western Blot konnte belegt werden, dass Homer1bc an den mGluR5-Rezeptor gebunden ist und dass diese Bindung durch künstliche Erhöhung der intrazellulären Homer1a-Konzentration mittels membrangängigem TAT-Homer1a gelöst wird. Es konnte gezeigt werden, dass die Vorbehandlung mit TAT-Homer1a oder TAT-mGluR5 das durch den mGluR5-Rezeptor Agonisten DHPG induzierte intrazelluläre Ca2+-Signal abschwächt. Dies legt nahe, dass eine intakte Homer1bc-Dimer-mGluR5-Assoziation Voraussetzung für den DHPG-induzierten intrazellulären Ca2+-Anstieg ist. <br>Der mGluR5-Rezeptor wird durch Homer1bc vom NMDA-Rezeptor auf Abstand gehalten, somit kann keine direkte Interaktion stattfinden. Homer1a konnte den Ca2+-Einstrom durch den aktivierten NMDA-Kanal hemmen. Hierbei zeigte sich, dass Homer1a unabhängig von der Aktivierung des mGluR5-Rezeptors eine Hemmung des NMDA-Rezeptors durch den mGluR5-Rezeptor ermöglicht.<br>Weiterhin wurde die Wirkung von Homer1a auf die Ca2+-Signalgebung durch den aktivierten AMPA-Rezeptor untersucht. Homer1a verstärkte das AMPA-induzierte Ca2+-Signal. Diese Wirkung konnte auf eine erhöhte Expression der GluR1 Untereinheit des AMPA-Rezeptors zurückgeführt werden. Diese wurde über Aktivierung des mTOR-Signalwegs ausgelöst, wie durch Nachweis der Phosphorylierung von mTOR, Akt und S6K gezeigt werden konnte.<br>Aufgrund der zahlreichen Einflüsse von Homer1a auf das intrazelluläre Ca2+-Signal nach Aktivierung des glutamatergen Systems liegt es nahe, dass die Veränderung der intrazellulären Calciumionenkonzentration und nachgeschalteter Signalwege einer der wesentlichen Mechanismen der antidepressiven Homer1a Wirkung ist

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