The role of high-affinity integrins in mast cell migration and interstitial positioning

Medientyp: E-Book

Titel: The role of high-affinity integrins in mast cell migration and interstitial positioning

Beteiligte: Bambach, Sarah Katharina [Verfasser:in]; Lämmermann, Tim [Akademische:r Betreuer:in]

Körperschaft: Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Fakultät für Biologie

Erschienen: Freiburg: Universität, 2021

Umfang: Online-Ressource

Sprache: Englisch

DOI: 10.6094/UNIFR/221958

Identifikator:

Schlagwörter: Integrine ; Zelle ; Grundsubstanz ; Zellkontakt ; Zellmigration ; Rezeptor ; Zell-Adhäsionsmolekül ; (local)doctoralThesis

Entstehung:

Hochschulschrift: Dissertation, Universität Freiburg, 2021

Anmerkungen:

Beschreibung: Abstract: Cells of the innate and adaptive immune system protect the body from invading pathogens. Cell migration plays thereby an essential role for the establishment and maintenance of a functional immune response. The current dogma of leukocyte migration distinguishes between migration on two-dimensional (2D) surfaces that depends on integrin-mediated adhesion and migration in a three-dimensional (3D) environment that is independent of integrin-mediated adhesive interactions, but relies almost exclusively on cell shape changes driven by the actomyosin cytoskeleton. While these concepts are solely based on studies with fast-migrating cell types, their applicability to slow-migrating tissue-resident cell types remains elusive. Thus, for my PhD thesis, I aimed to dissect the role of high-affinity integrins in tissue dynamics of mast cells (MCs) as an example for slow-migrating immune cells. To achieve this goal, mice with a conditional depletion of the integrin activating protein talin-1 in connective tissue MCs (CTMCs) were employed in order to interfere with integrin functionality in this tissue-resident cell type. Detailed analysis of talin-1-deficient MCs revealed that adhesion, cytoskeletal reorganization and migration of MCs critically rely on functional integrins. Strikingly, and in contrast to all other studied immune cell types, MCs lack the migratory plasticity to compensate for a loss of integrin-mediated adhesion by adopting an alternative migration mode. My studies further demonstrated that functional integrins are not only crucial for clonal tissue invasion of endogenous skin MCs, but are also indispensable for their homogenous tissue distribution and the colonization of the periarteriolar space. Moreover, single-cell RNA-sequencing of endogenous skin MCs identified subsets of MCs with a strong expression of several MC maturation markers. Immunofluorescence (IF) and RNA-FISH techniques demonstrated that high expression levels of these markers are almost exclusively limited to the subset of MCs aligned to arterioles, suggesting a specific role of the periarteriolar niche in promoting maturation and influencing the differentiation state of MCs. IF and single-cell RNA-sequencing analysis further revealed that stem cell factor (SCF), the major differentiation and survival factor of MCs, is predominantly expressed by cell types present in the periarteriolar niche. <br>In summary, my work showed for the first time that integrin-mediated adhesion is functionally important for the homeostatic tissue dynamics of slow-migrating tissue-resident immune cells, such as MCs. In addition to this, I described a previously unrecognized heterogeneity in dermal MCs and a special role of the periarteriolar niche in defining the phenotype of a subset of mature MCs via SCF

Abstract: Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems schützen den Körper vor eindringenden Krankheitserregern. Zellmigration spielt dabei eine entscheidende Rolle bei der Etablierung und Aufrechterhaltung eines funktionellen Immunsystems. Das derzeitig anerkannte Dogma zur Immunzellwanderung unterscheidet zwischen Migration auf zweidimensionalen (2D) Oberflächen, die abhängig ist von Integrin-vermittelter Adhäsion, und Migration in einer dreidimensionalen (3D) Umgebung, die unabhängig von Integrin-vermittelter Adhäsion ist und insbesondere auf Aktin-Myosin bedingten dynamischen Veränderungen der Zellform beruht. Während dieses Konzept ausschließlich auf Arbeiten mit schnell wandernden Immunzellen basiert, ist dessen Übertragbarkeit auf langsam wandernde, gewebsständige Immunzellen unklar. Daher war es Ziel meiner Arbeit, die Rolle von Integrin-Rezeptoren für die Fortbewegung von langsam wandernden Immunzellen am Beispiel von Mastzellen (MZ) zu untersuchen. Hierzu wurden Mäuse mit einem konditionalen Knockout des Integrin aktivierenden Proteins Talin-1 in Bindegewebs-MZ gezüchtet, um einen Verlust der Integrin-Funktion ausschließlich in diesem Zelltyp zu erreichen. Eine detaillierte Analyse dieser MZ ergab, dass Adhäsion, Zytoskelett-Reorganisation und Wanderung von MZ stark von funktionsfähigen Integrinen abhängen. Erstaunlicherweise zeigte sich, dass MZ, im Gegensatz zu anderen bisher untersuchten Immunzellen, den Verlust der Integrin vermittelten Adhäsion nicht durch alternative Fortbewegungsmechanismen ausgleichen können. Meine Arbeit konnte darüber hinaus belegen, dass Integrine nicht nur eine entscheidende Rolle für die Gewebsinvasion von Haut-MZ spielen, sondern auch essentiell für deren homogene Verteilung im Gewebe und deren Ansiedlung in der periarteriolären Region sind. Darüber hinaus konnten, basierend auf Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) dermaler MZ, Gruppen von MZ identifiziert werden, die eine erhöhte Expression von MZ-Reifungsmarkern aufweisen. Immunfluoreszenz (IF) und RNA-FISH Techniken konnten eine erhöhte Expression einiger dieser Marker speziell in periarteriolären MZ nachweisen, was auf eine besondere Funktion der periarteriolären Nische für MZ Reifung und Differenzierung hinweist. Eine detaillierte Analyse dieser periarteriolären Region mittels IF und scRNA-seq konnte zusätzlich zeigen, dass hierbei die Expression von Kit-Ligand (SCF), dem wichtigsten MZ-Differenzierungs- und Überlebensfaktor, durch periarterioläre Zellen eine entscheidende Rolle spielt. <br>Zusammenfassend demonstriert meine Arbeit damit zum ersten Mal, dass Integrin vermittelte Adhäsion von wesentlicher Bedeutung für die homöostatische Gewebeverteilung von langsam wandernden, gewebeständigen Immunzellen, wie den MZ, ist. Darüber hinaus konnten eine bisher nicht beschriebene Heterogenität von Haut-MZ und eine besondere Rolle der periarteriolären Nische bei der Festlegung des Phänotyps periarteriolärer MZ durch SCF nachgewiesen werden

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