Exploring the potential of nucleoside analogues for the lysine methyltransferases KMT9 and METTL21A

Medientyp: E-Book

Titel: Exploring the potential of nucleoside analogues for the lysine methyltransferases KMT9 and METTL21A

Beteiligte: Klein, Sebastian O. [Verfasser]; Jung, Manfred [Akademischer Betreuer]; Breit, Bernhard [Sonstige]

Körperschaft: Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Fakultät für Chemie und Pharmazie

Erschienen: Freiburg: Universität, 2023

Umfang: Online-Ressource

Sprache: Englisch

DOI: 10.6094/UNIFR/237382

Identifikator:

Schlagwörter: Arzneimitteldesign ; Epigenetik ; Histon-Methyltransferase ; Krebsforschung ; Präparative organische Chemie ; (local)doctoralThesis

Entstehung:

Hochschulschrift: Dissertation, Universität Freiburg, 2023

Anmerkungen:

Beschreibung: Abstract: Lysin-Methylierung ist eine weitverbreitete post translationale Modifikation (PTM), welche zahlreiche physiologische Prozesse reguliert. Im Vergleich zur Phosphorylierung, einer «klassischen» PTM, ist die Wirkstoffforschung für Lysin-Methylierung in den Kinderschuhen. Proteinlysin-Methyltransferasen (PKMTs) wurden erstmals 1995 identifiziert. Tazemetostat, welcher gegen epitheloide Sarkoma und anschließende follikuläre Lymphoma zum Einsatz kommt, ist der erste und bisher einzige KMT Inhibitor, der von der FDA im Jahr 2020 zugelassen wurde. Zusätzlich sind der DOT1L Inhibitor Pinometostat und der PRMT5 Inhibitor Onametostat in der klinischen Testung. Deshalb ist die gezielte Inhibierung von Lysinmethylierungswegen als therapeutische Methode, um verschiedene Erkrankungen zu behandeln, sehr vielversprechend. Im Jahr 2019 wurde die Histon-Methyltransferase KMT9 zum ersten Mal beschrieben, welches ein attraktives Target für die Behandlung von verschiedenen Krebserkrankungen darstellt, wie z.B. androgenabhängige- und unabhängige Prostatatumore. In dieser Arbeit lag der Fokus auf dem Design und der Synthese von Inhibitoren für die neu entdeckte Histonlysinmethyltransferase KMT9. Als Inspirationsquelle für den Design der Inhibitoren diente S-Adenosylmethionine (SAM), der zweithäufigste Cofaktor, welcher als Methyldonor-Reagenz in wichtigen Methylierungsprozessen fungiert. Es wurden zwei Inhibitorserien für die chemische Inhibierung von KMT9 verfolgt. Zunächst, wurde eine Fragment-basierte Nukleosidbibliothek entwickelt, um die SAR zu untersuchen. Innerhalb dieses Ansatzes wurden mehr als 25 ribo- und carbocyklische Nukleoside synthetisiert. Während dieses Ansatzes wurde eine neue Methode für den Design von hochfunktionalisierten 5‘-Amin substituierten carbocyklischen Nukleosiden entwickelt, welche eine photochemische decarboxylierende Redox-Addition von verschiedenen a-Aminosäuren an ein Enon umfasst. Die erhaltenen Nukleoside könnten als interessanter Ansatzpunkt für den Design von (prä-)klinischen relevanten KMT9-Inhibitoren dienen. Der zweite Ansatz, der in dieser Arbeit verfolgt wurde, war der Design von rigiden carbozyklischen Nukleosiden, um die molekularen Eigenschaften zu verbessern. In diesem Zusammenhang wurden mehr als 25 Verbindungen synthetisiert, bei denen verschiedene (Het)Aryle an den Carbocyklus-Kern gebunden wurden. Im Rahmen dessen wurden drei Lead-Serien entwickelt, welche weiter untersucht werden können, um potenzielle klinische Kandidaten für KMT9 zu erhalten. Des Weiteren wurde nicht nur die chemische Inhibierung für KMT9 angewendet, sondern auch ein auf die Proteolyse abzielende Moleküle (PROTAC) Ansatz zum effizienten Abbau von KMT9. Neben des chemischen Inhibierungsansatzes für KMT9, wurden SAR-Studien für METTL21A durchgeführt. METTL21 wurde in Verbindung mit der Parkinson Erkrankung gebracht, da es durch HSPA8-Trimethylierung zu einer Synuclein-Dysregulierung führt. Des Weiteren wurde METTL21A kürzlich als Histon Methyltransferase charakterisiert, die zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt werden kann. In dieser Arbeit wurden METTL21A-Inhibitoren basierend auf den aus den KMT-Studien erhaltenen Hit-Strukturen entworfen. Mehr als 20 Verbindungen wurden im Zuge dieser Arbeit synthetisiert, wodurch potente Verbindungen generiert wurden

Abstract: Lysine methylation is a widespread post-translational modification (PTM) that regulates numerous physiological processes, but drug research for it is in its infancy compared to phosphorylation, a “classic” PTM. Protein lysine methyltransferases (PKMTs) were initially identified in 1995, and the first and so far, only KMT inhibitor tazemetostat was approved by the FDA in 2020 for epithelioid sarcoma and subsequently follicular lymphoma. Additionally, pinometostat, a PKMT inhibitor, and onametostat, a protein arginine methyltransferase (PRMT) inhibitor, are clinical candidates. In 2019, the histone methyltransferase KMT9 was described which is an attractive target for the treatment of various malignancies such as androgen dependent and independent prostate tumors. In this work, the focus was the design and synthesis of inhibitors for the novel found histone lysine methyltransferase KMT9. The design of these inhibitors was inspired by the second most abundant co-factor S-Adenosylmethionine (SAM) which serves as methyl donor reagent in crucial methylation processes. For the chemical inhibition of KMT9 three series were pursued. First, a fragment-based nucleoside library approach was developed to study the structure activity relationships (SAR). Within this scaffold more than 25 ribo- and carbasugar nucleosides were synthesized. During this approach, a photochemical decarboxylative redox addition of various a-amino acids to a crowded enone was developed for the design of highly functionalized 5’-amino substituted carbasugar nucleosides. The obtained nucleosides may serve as interesting starting point for the design of (pre-)clinically relevant KMT9 inhibitors. The second approach was the design of constrained carbasugar nucleosides to improve the molecular properties of the KMT9 inhibitors. In this context, more than 25 compounds were synthesized wherein different (het)aryl moieties were linked to the carbasugar core. This led to the development of three lead molecules which can be further investigated to afford potential clinical candidates for KMT9. Not only a small molecules enzyme inhibition for KMT9 was investigated but also the proteolysis targeting chimera (PROTAC) concept was employed to efficiently degrade KMT9. In parallel to the chemical inhibition approach for KMT9, SAR studies were employed for METTL21A. METTL21A is correlated with the development of Parkinson’s disease as it trimethylates HSPA8 which leads to a dysregulation of a-synuclein. Recently, METTL21A was claimed as histone methyltransferase which may serve as an attractive target for the treatment against various malignancies. In this work, METTL21A inhibitors were designed based on the hit structures obtained from the KMT9 studies. In this context, more than 20 compounds were synthesized which afforded compounds with high affinities to METTL21A

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