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Wenzel, Silke C.; Hoffmann, Holger; Zhang, Jidong; Debussche, Laurent; Haag‐Richter, Sabine; Kurz, Michael; Nardi, Frederico; Lukat, Peer; Kochems, Irene; Tietgen, Heiko; Schummer, Dietmar; Nicolas, Jean‐Paul; Calvet, Loreley; Czepczor, Valerie; Vrignaud, Patricia; Mühlenweg, Agnes; Pelzer, Stefan; Müller, Rolf; Brönstrup, Mark

Produktion mariner Naturstoffe aus der Klasse der Bengamide in Myxobakterien: Biosynthese und Struktur‐Aktivitäts‐Beziehungen

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  • Medientyp: E-Artikel
  • Titel: Produktion mariner Naturstoffe aus der Klasse der Bengamide in Myxobakterien: Biosynthese und Struktur‐Aktivitäts‐Beziehungen
  • Beteiligte: Wenzel, Silke C.; Hoffmann, Holger; Zhang, Jidong; Debussche, Laurent; Haag‐Richter, Sabine; Kurz, Michael; Nardi, Frederico; Lukat, Peer; Kochems, Irene; Tietgen, Heiko; Schummer, Dietmar; Nicolas, Jean‐Paul; Calvet, Loreley; Czepczor, Valerie; Vrignaud, Patricia; Mühlenweg, Agnes; Pelzer, Stefan; Müller, Rolf; Brönstrup, Mark
  • Erschienen: Wiley, 2015
  • Erschienen in: Angewandte Chemie
  • Sprache: Deutsch
  • DOI: 10.1002/ange.201508277
  • ISSN: 1521-3757; 0044-8249
  • Schlagwörter: General Medicine
  • Entstehung:
  • Anmerkungen:
  • Beschreibung: <jats:title>Abstract</jats:title><jats:p>Bengamide, aus marinen Schwämmen stammende und als Inhibitoren der Methionin‐Aminopeptidase (MetAP) charakterisierte Naturstoffe, wurden intensiv als Wirkstoffe gegen Krebs erforscht. In einem multidisziplinären Forschungsprojekt haben wir die Bereitstellung von Bengamiden über Fermentation des terrestrischen Myxobakteriums M. virescens, die Aufklärung ihrer Biosynthese und die Optimierung ihrer Eigenschaften als Arzneistoff‐Leitstrukturen untersucht. Die Charakterisierung des Biosyntheseweges zeigte auf, dass bakterielle Resistenz gegenüber Bengamiden durch Leu154 des myxobakteriellen MetAP‐Proteins vermittelt wird, und ermöglichte den Transfer des gesamten Biosynthesegenclusters in den geeigneteren Produktionsstamm M. xanthus DK1622. Eine Kombination aus Semisynthese mikrobiell gewonnener Bengamide und Totalsynthese führte zum optimierten Derivat <jats:bold>8 a</jats:bold>. Die nanomolare zelluläre Wirksamkeit und die hohe metabolische Stabilität waren mit einer verbesserten Halbwertszeit in Mäusen sowie mit Antitumor‐Effizienz in einem Melanom‐Mausmodell verbunden.</jats:p>